ヒト免疫細胞の移植を向上させるために、Gempharmatech（集萃薬康）は、人間の幹細胞因子（SCF、別名KITLG）、顆粒球/マクロファージコロニースチムレーター因子2（GM-CSF、別名CSF2）、およびインターロイキン-3（IL-3）の遺伝子をNCGマウスに導入しました。その結果得られたNCG-Mヒト化マウスモデルは、骨髄系細胞の増殖を促進し、患者由来の急性骨髄性白血病細胞の移植効率を向上させることができます。

応用領域：

1. CD34+造血幹細胞移植後のマウスにおける多系統ヒト免疫細胞の再構築を支援します。これには、骨髄系細胞や調節性T細胞の集団が含まれます。

2. 急性骨髄性白血病（AML）のPDX（患者由来の異種移植）マウスモデルの確立に使用されます。

3. ヒト由来腫瘍の移植による関連薬剤のスクリーニングに使用されます。

4. サイトカインストームおよび免疫毒性反応の研究に利用されます。

データモデル

huHSC-NCG-Mマウスの免疫再建

図1. NCG-Mヒト由来免疫系の再建

図2. huHSC-NCGおよびhuHSC-NCG-Mマウスの体重変化、GvHDスコア、および

生存曲線の状況

図3. huHSC-NCGおよびhuHSC-NCG-Mマウスの末梢血中の各細胞成分の再建状況

NCGおよびNCG-Mマウスに対し、全骨髄放射線照射後に尾静脈に5×10⁴個のCD34+造血幹細胞を移植し、再建後の6週間、10週間、14週間、18週間、22週間、および24週間にhuHSC-NCGおよびhuHSC-NCG-Mマウスの末梢血を収集しました。フローサイトメトリー技術を用いて、huHSC-NCGおよびhuHSC-NCG-Mマウスのヒト化のプロセスを検出しました。huHSC-NCG-Mマウスは、huHSC-NCG免疫再建マウスと比較して、より高いレベルのヒト白血球を再建することができ、再建される免疫細胞のスペクトルはより多様であり、特にhCD33+骨髄系細胞とhCD14+hCD33+単球細胞群を生成する能力があります。

図4. huHSC-NCGおよびhuHSC-NCG-Mマウスの組織中のヒト由来免疫細胞の再建状況

HuHSC-NCG-Mマウスでは、重要な二次リンパ器官である脾臓の再建がより良好であり、再建24週目の検査では、脾臓の体積と重量（臓器重量比）がhuHSC-NCGマウスと比較して明らかに向上していました。また、脾臓中のhCD3+T細胞の割合も増加し、人体の脾臓により近い比率となっています（図A）。

また、huHSC-NCG-Mマウスでは、huHSC-NCGマウスと比較して骨髄系細胞の割合が有意に増加しています。再建14週目の検査では、NCG-Mマウスでは骨髄中のヒト髄系祖細胞の成熟分化を促進することで、各髄系細胞集団の発育分化を促進していることが明らかになりました。また、非免疫組織である肺と肝臓でも、再建されたヒト髄系細胞の増加が顕著であり、特に組織内に存在するマクロファージの割合が増加していることが確認されました（図B）。

図5. huHSC-NCG-Mマウスの生存曲線の状況

4-6週齢の雌性NCG-Mマウスに、全身照射後に尾静脈に4×10⁴個のhCD34+造血幹細胞を移植して免疫再建を行いました。異なるドナーからの移植があり、ヒト化の構築が成功した（再建6週目の末梢血中のhCD45%が25%以上）huHSC-NCG-Mマウスは、再建26週目でも生存率が約90%に達しており、より高い再建率とより豊富な免疫細胞群体の再建を満たすだけでなく、より長い生存期間を有しており、ほとんどの薬効実験のウィンドウ期間を満たすことができます。