PCSK9是一种已知的分泌因子，可负向调节细胞膜上LDLR的表达水平。PCSK9主要在肝组织中表达。分泌的PCSK9与LDLR结合，在溶酶体的作用下降解。对人类PCSK9基因的研究表明，PCSK9功能获得性突变与家族性高脂血症有关，PCSK9功能丧失性突变的LDL-C水平比普通人低15%～28%。因此，PCSK9是胆固醇代谢途径中的重要调节因子。抑制PCSK9表达水平或活性可以显着降低“坏”LDL-C 的水平。因此，PCSK9是开发抗高脂血症药物的有效靶点。

1.1 研究概览

图1. B6-hPCSK9-UTR小鼠研究概览。B6-hPCSK9-UTR小鼠可通过喂食高胆固醇饮食而发生高脂血症。

1.2 hPCSK9人源化模型基础验证

（1）hPCSK9 mRNA与mPCSK9 mRNA检测

图2. 5周龄人源化B6-hPCSK9-UTR小鼠肝脏中仅高表达人源PCSK9 mRNA而不表达鼠源PCSK9 mRNA。数据以Mean±SD展示，n=2。

（2）hPCSK9蛋白检测

图3. 5周龄B6-hPCSK9-UTR小鼠肝脏中表达人源PCSK9蛋白，而C57BL/6J小鼠中没有表达人源PCSK9蛋白表达。

（3）肝脏LDLR检测

图4. 5周龄B6-hPCSK9-UTR小鼠肝脏中LDLR蛋白的表达水平高于C57BL/6J小鼠。

（4）血液LDL-C水平检测

图5. 6周龄B6-hPCSK9-UTR小鼠血液中LDL-C水平略低于野生型C57BL/6J小鼠。数据以Mean±SD展示，n=28~33。****, p<0.0001 by unpaired t test.

1.2 hPCSK9人源化模型药效验证

（5）基于B6-hPCSK9-UTR人源化小鼠的小核酸药物药效验证

图6. Inclisiran（3mpk）显著降低WD喂养的B6-hPCSK9-UTR小鼠血液中的LDL-C水平与hPCSK9水平。