PCSK9是一种已知的分泌因子，可负向调节细胞膜上LDLR的表达水平。PCSK9主要在肝组织中表达。分泌的PCSK9与LDLR结合，在溶酶体的作用下降解。对人类PCSK9基因的研究表明，PCSK9功能获得性突变与家族性高脂血症有关，PCSK9功能丧失性突变的LDL-C水平比普通人低15%～28%。因此，PCSK9是胆固醇代谢途径中的重要调节因子。抑制PCSK9表达水平或活性可以显着降低“坏”LDL-C 的水平。因此，PCSK9是开发抗高脂血症药物的有效靶点。

品系：B6/JGpt-Pcsk9^{em1Cin(hPCSK9)}/Gpt

动物使用量：8~10只/组，3~5组

实验阶段：8~10 周

1.1 研究概览

图1. B6-hPCSK9小鼠研究概览。B6-hPCSK9小鼠可通过喂食高胆固醇饮食而发生高脂血症。

1.2 hPCSK9人源化模型验证数据

（1）hPCSK9 mRNA与mPCSK9 mRNA检测

图2. 在B6-hPCSK9小鼠（5周龄）的肝脏中，只有人源PCSK9 mRNA表达，而小鼠PCSK9 mRNA不表达。数据以Mean±SD展示，n=8。

（2）hPCSK9蛋白水平检测

图3. 在B6-hPCSK9小鼠的肝脏中检测到hPCSK9蛋白，而在C57BL/6J小鼠（5周龄）的肝脏中未检测到.

（3）LDLR蛋白水平检测

图4. C57BL/6J与B6-hPCSK9小鼠（5周龄）肝脏中LDLR表达无明显差异。

（4）LDL-C水平检测

图5. C57BL/6J与B6-hPCSK9小鼠（8周龄）血浆LDL-C水平无显著性差异.

1.3 hPCSK9人源化模型药效测试数据

（1）药物（evolocumab）干预饮食诱导的hPCSK9人源化小鼠后血脂水平下降

图6. 单次尾静脉注射exvolocumab（20mpk）可以显著降低西方饮食喂养的B6-hPCSK9小鼠血浆LDL-C水平，但在西方饮食喂养的C57BL/6J小鼠中没有观察到类似的效果。使用unpaired two-tailed Student's t-test方法进行统计学分析。**，p<0.01；***，p<0.001 与对照B6-hPCSK9+WD相比。

（2）exvolocumab显著增加饮食诱导的hPCSK9人源化小鼠LDLR水平

图7. 单次尾静脉注射 evolocumab 单抗（20mpk）后3天，西方饮食喂养的B6-hPCSK9小鼠肝脏LDLR的表达水平显著升高。

（3）测试药物验证数据

图8. 测试药物X（siRNA靶向hPCSK9）显著降低了B6-hPCSK9高血糖小鼠的血浆LDL-C水平。数据以Mean±SD展示，n=5。使用unpaired two-tailed Student's t-test方法进行统计学分析。**，P<0.01；***，P<0.001。