若目标基因是生殖发育相关的重要基因，则全身敲除该基因后可能会导致阳性鼠死亡或阳性鼠无法遗传。如果事先已知基因的功能，可采用条件性敲除的设计方案。
如果基因有过表达致死或影响生殖的情况，则过表达模型（转基因或者安全位点敲入等）可能会发生表型，导致无法获得阳性小鼠，或阳性鼠无法遗传。如果事先已知基因的功能，可采用诱导表达的设计方案。
显性负效突变(Dominant negative mutation)类模型，杂合子小鼠便会出现表型，如果表型严重到影响到鼠生殖和发育的，可能无法获得阳性小鼠，或阳性鼠无法遗传。如果事先已知基因的功能，可采用诱导表达突变的设计方案。
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