糖尿病是由于环境、遗传、免疫等多种因素导致胰岛功能衰退或胰岛素抵抗而引发的一种代谢综合征，脂肪肝是由肝细胞内脂肪过度堆积引起的病变。两者看似没有关系，但却如同一对“难兄难弟”。临床上许多糖尿病患者同时伴有脂肪肝，而脂肪肝患者时间久了慢慢也可能患上糖尿病。据统计，21%～45%的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者合并糖尿病，而在II型糖尿病患者中，非酒精性脂肪性肝病患病率高达42%。

目前，针对糖尿病治疗的主流靶点包括GLP-1R、DPP-4、SGLT-2、GIPR和α-糖苷酶等，此外还有GCGR、FGF21R等潜力靶点。针对非酒精性脂肪肝炎（NASH）的药物开发主要从代谢、炎症或细胞损伤、纤维化三个方向入手。其中，代谢类靶点药物又可分为胆酸相关（FXR抑制剂、FGF-19类似物）、脂代谢相关（PPARα/δ激动剂、TRβ受体激动剂、ACC抑制剂、ANGPTL3抑制剂、FGF-21类似物等）和糖代谢相关（PPARα/δ激动剂、GLP-1、果糖酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、mTOR增敏剂等）。炎症或细胞损伤靶点药物涉及氧化应激、炎症和免疫系统、肝细胞凋亡等方面，包括ASK-1、TLR-4、CCR2/5、Caspase抑制剂、NKT细胞抑制剂等。抗纤维化靶点药物包括CCR2/5、ASK-1、HSP47、Galectin-3抑制剂等。

为助力糖尿病、非酒精性脂肪肝研究及治疗药物开发，集萃药康开发了相应的靶点人源化模型，下面就让我们来重点了解一下。

lII型糖尿病/肥胖研究靶点——GLP-1R

人胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）广泛分布在胰岛、胃、小肠、心脏、肾脏、肺、大脑等组织器官中^[1]，当被GLP-1或人工合成的GLP-1R激动剂激活后，便发挥多种不同的生理功能。在胰岛细胞中，GLP-1R的主要作用是促进胰岛β细胞的增殖，刺激胰岛素的合成与释放，并抑制胰高血糖素的合成与释放。在胃肠道中，GLP-1R可以抑制胃液分泌和胃肠道的蠕动，延迟胃的排空，增加饱食感，减少食物摄取^[2]。在神经组织中，GLP-1R可以保护神经细胞，抵抗食欲不振，增强记忆力。此外，在心血管方面，GLP-1R可以改善心血管的功能，减少炎症^[3]。因此，靶向GLP-1R可进行多种代谢性疾病药物开发，满足更多适应症需求。

l肥胖症及其相关代谢异常研究靶点——GIPR

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种由小肠黏膜上皮K细胞合成并分泌的肠促胰岛素分泌肽，能够刺激胰岛素和胰高糖素的分泌。近年来研究发现，GIP-GIP受体（GIPR）信号通路在肥胖症及其相关代谢异常中起到重要作用。GIP和GIPR基因的多态性与肥胖易感性显著相关。激活GIP-GIPR通路能增加脂肪合成和储存，促进肥胖的发生；阻断GIP-GIPR通路能抑制脂肪合成和储存，减轻体重。相关研究显示，联合使用GIP和GLP-1受体激动剂，能进一步增强小鼠对GLP-1的敏感性^[4]。因此，GIP-GIPR信号通路是治疗肥胖症及其相关代谢异常的又一重要靶点。

l非酒精性脂肪肝炎研究靶点-PNPLA3

当前，脂质异位沉积和胰岛素抵抗是公认的NAFLD两大病因，但具体发病机制仍不明确。在个体遗传易感性方面，有众多文献支持patatin样磷酯酶结构域蛋白3（PNPLA3）基因的rs738409位点G/C单碱基多态性（对应的PNPLA3-I148M）与NAFLD发病相关。已有研究表明PNPLA3在人体和小鼠体内突变后可导致肝细胞内甘油三酯的蓄积，肝细胞发生脂肪变性。PNPLA3 I148M突变导致肝脏甘油三酯含量增加的机制可能有多种，如：1）影响含ApoB脂蛋白的分泌及VLDL的酯化促进肝内甘油三酯含量的增加；2）通过抑制甘油三酯水解酶的活性导致肝脏甘油三酯积聚；3）通过增强溶血磷脂酸酰基转移酶（LPAAT）的作用，促进肝脏甘油三酯的合成等^[5]。因此，PNPLA3可做为NAFLD/NASH致病机制研究及相关药物开发的潜在靶点。

l2型糖尿病、非酒精性脂肪肝炎究靶点-STK25

丝氨酸/苏氨酸激酶（STK25）作为GCK（生发中心激酶，是一类具有保守的丝/苏氨酸蛋白激酶特征的蛋白激酶家族）亚家族的重要成员之一，在糖尿病、脂肪型肝炎等慢性代谢疾病中的研究较为成熟，且在肿瘤发生与发展过程中也起到一定的辅助作用^[6]。

已有研究证明Stk25^-/-小鼠可免受MCD饮食诱导的NASH影响，相比对照，Stk25^-/-小鼠肝脂肪变性、氧化损伤、炎症和纤维化等表型受到抑制；而Stk25转基因小鼠与同窝阴性小鼠相比，表现出更严重的NASH表型^[7]。因此，靶向STK25，抑制其表达，可进行NASH治疗药物的开发。

糖尿病、非酒精性脂肪肝炎模型列表

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参考文献：

1. Pabreja K, Mohd MA, Koole C, et al. Molecular mechanisms underlying physiological and receptor pleiotropic effects mediated by GLP-1R activation. British Journal of Pharmacology, 2014, 171 : 1114–1128.

2. Brubaker PL, Drucker DJ. Structure-function of the glucagon receptor family of G protein-coupled receptors: the glucagon, GIP, GLP-1, and GLP-2 receptors. Receptors & Channels, 2011, 8 : 179–188.

3. Laviola L, Leonardini A, Melchiorre M, et al. Glucagon-like peptide-1 counteracts oxidative stress-dependent apoptosis of human cardiac progenitor cells by inhibiting the activation of the c-Jun N-terminal protein kinase signaling pathway. Endocrinology, 2012, 153 : 5770–5781.

4. 郭筱楠, 朱惠娟, 龚凤英. 葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽-受体信号通路与肥胖症的研究进展. 中华糖尿病杂志. 2021,13(06).

5. 宁宝烁, 李异玲. PNPLA3对肝细胞和肝癌细胞脂质代谢的影响. 实用肝脏病杂志. 2020,23(02).

6. 张亦超, 吴英珂, 王卫星. STK25的生物学特性及其与肿瘤关系的研究进展. 中国普通外科杂志. 2020,29(07).

7. Amrutkar M, Chursa U, Kern M,et al. STK25 is a critical determinant in nonalcoholic steatohepatitis.FASEB J. 2016 Oct;30(10):3628-3643.