什么是多发硬化症（MS）？

多发性硬化（Multiple sclerosis, MS）是一种罕见的、具有时间和空间多发性特点的渐进性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病^[1]，其发生和发展伴随着运动、感觉、认知功能障碍等临床症状反复发作和缓解。神经纤维外包裹有髓鞘，免疫系统错误攻击髓鞘，可导致神经功能受损，进而影响神经信号的正常传递，出现相应的症状。多发性硬化症常累及大脑、脊髓白质、皮质下结构、脑干、小脑和视神经等^[2]。如果不进行及时有效的治疗，随着病情的发展，最终可导致患者肌肉协调性丧失，视力减弱、功能丧失。

临床上，多发性硬化可以遵循两种途径：复发和进展。最常见的是复发型MS（RMS），表现为神经功能障碍，随着时间的推移，病情会出现逐渐恶化的情况，导致不间断的进展，即继发性进展性MS（SPMS）；只有不到10%的MS患者从发病就出现进展，称为原发性进展性MS（PPMS）。在RMS中，女性的发病率是男性的近三倍，平均发病年龄在30岁；而在PPMS中，男女发病率无显著差别，平均发病年龄为40岁^[3]。

多发性硬化症（MS）的治疗研究现状：

目前MS治疗药物具有多种作用机制，包括免疫细胞耗竭、减少免疫细胞增殖、阻断免疫细胞迁移等，进而改变或抑制MS外周免疫系统、血脑屏障或中枢神经系统内的炎症过程^[4]。

MS的治疗分为：

（1）急性期治疗；

（2）缓解期治疗：即疾病修正治疗（disease modifying therapy,DMT）;

（3）对症治疗；

（4）康复治疗。

MS的急性期主要以减轻恶化期症状、缩短病程、改善残疾程度和预防并发症为主要目标，主要药物为糖皮质激素；缓解期治疗以控制疾病进展为主要目标，推荐使用DMT治疗。主要药物包括口服特立氟胺、注射用重组人β-1b干扰素、阿仑珠单抗和米托蒽醌；对症治疗是根据患者的症状采取相应的药物治疗,MS较明显的症状如乏力、疲劳可用莫达非尼、金刚烷治疗；MS的康复治疗尤其重要，对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复训练^[5]。

除了已经应用于临床的药物，更多的多发性硬化症药物管线处于研发阶段！

 图1：多发性硬化症的发病机制概述以及可用治疗靶点^[4]

实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型助力多发性硬化症药研

药物研发离不开疾病模型的应用。实验性自身免疫性脑脊髓炎（Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, EAE）是一种以特异性致敏的CD4+T细胞介导为主的，以中枢神经系统内小血管周围出现单个核细胞浸润及髓鞘脱失为特征的自身免疫性疾病。EAE模型能模拟出人类MS的诸多表型，是目前公认的MS理想动物模型。集萃药康成功开发了EAE模型，可用于药物药效评价。

图2：EAE模型体重从第10天开始下降（左）；MOG35-55诱导后疾病评分（右上）与血清中IL-10水平（右下）显著高于对照组。

基于集萃药康多学科平台资源，我们开创性地通过旷场实验对EAE模型进行行为学分析。旷场实验的数据可以更加客观地反应小鼠行动能和评价小鼠疾病程度。

图3：相比对照组，EAE小鼠腿部和尾部无力。

图4：EAE小鼠的运动速度和运动距离显著降低。

集萃药康自身免疫性疾病临床前服务平台可以为客户提供技术服务和小鼠模型，现在主要聚焦的疾病领域包括系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化症、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎等。

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参考文献：

[1]王佳颖,阮邹荣,江波.治疗多发性硬化症药物临床试验现状及展望[J].中国现代应用药学,2022,39(18):2405-2411.

[2]Dendrou CA, Fugger L, Friese MA. Immunopathology of multiple sclerosis. Nat Rev Immunol. 2015;15(9):545-558.

[3]Stephen L. Hauser, Bruce A.C. Cree.Treatment of Multiple Sclerosis: A Review[J].Am J Med.2020 Dec;133(12):1380-1390.

[4]Bierhansl L, Hartung HP, Aktas O, Ruck T, Roden M, Meuth SG. Thinking outside the box: non-canonical targets in multiple sclerosis. Nat Rev Drug Discov. 2022;21(8):578-600.

[5]中华医学会神经病学分会神经免疫学组. 多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2011版)[J]. 中华神经科杂志, 2012, 45(4):7.