肠易激综合征(IBS)是最常见的功能性疾病，以一系列胃肠症状为特征，包括腹痛、腹胀和排便习惯异常等。最新的研究显示，肠道菌群在肠易激综合征的病理生理学中起着重要作用，特别是在腹泻为主的亚型(IBS-D)中。但目前肠道菌群介导的肠易激综合征发展的确切致病机制尚不清楚。
2022年12月9日，香港浸会大学卞兆祥、王凯亮团队在Cell Host & Microbe上在线发表了题为Ruminococcus gnavus plays a pathogenic role in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome by increasing serotonin biosynthesis的研究论文，文章表明了IBS-D患者肠道中高度富集的R. gnavus可以通过膳食必需氨基酸的分解来刺激肠道内5-HT的生物合成，从而推动IBS-D的发展。文章揭示了苯乙胺/色胺- TAAR1信号轴治疗IBS-D的潜力。
研究人员发现IBS-D患者粪便中活泼瘤胃球菌（R. gnavus）增加，且与腹泻严重程度及5-HT水平升高呈正相关。为了研究R. gnavus与IBS-D的确切关系，通过灌胃使无菌鼠定植R. gnavus，定植菌株后小鼠粪便及血清中5-HT含量上升，出现了肠道运动速度变快、粪便含水量增加、排便频率增加等类IBS-D症状。非靶向代谢组学研究显示，定植了R. gnavus的无菌小鼠的粪便样本中苯乙胺、色胺和酪胺等芳香微量胺含量显著升高。对IBS-D患者相关样品的检测同样验证了上述发现。这揭示了R. gnavus在IBS-D腹泻症状发展中的潜在作用。集萃药康提供了Germ-free C57BL/6J小鼠并完成了无菌鼠的单菌定植、肠道运动速度测定、排便频率测定等实验。
图一：R. gnavus的定植可诱导无菌鼠产生类IBS-D症状
那么苯乙胺和色胺在IBS-D中发挥了什么作用呢？体外EC细胞模型实验表明苯乙胺和色胺处理可以使得细胞产生5-HT，而二者的前体和代谢物，包括苯丙氨酸(Phe)、苯乙酸(PA)、色氨酸(Trp)和吲哚乙酸(IAA)处理，并不改变5-HT水平。在SPF小鼠实验上，苯乙胺和色胺导致小鼠5-HT分泌增加，肠道运动速度加快，排便频率加快；而色氨酸羟化酶1 (TPH1)的抑制剂LX-1031有效地抑制了苯乙胺诱导的5-HT水平的升高。这表明，R. gnavus导致粪便苯乙胺和色胺含量增加，从而促进肠道中5-HT的生物合成，引起了类似IBS-D中观察到的腹泻症状。
图二：IBS-D患者粪便中苯乙胺和色胺与血清5-HT水平和R. gnavus丰度呈正相关
图三：苯乙胺和色胺可激活5-HT的产生，加速肠道运动，并在体内外模型上增加结肠分泌
图四：苯乙胺通过TAAR1依赖机制刺激5-HT的产生
接下来，研究人员希望找到苯乙胺调节5-HT的具体机制。TAAR1是一种G蛋白偶联的芳香微量胺受体，在胃肠道的EC细胞中表达。先前的研究表明，包括色氨酸羟化酶1 (TPH1)在内负责生物合成的酶由PKA和钙/钙调素依赖性激酶激活。通过苯乙胺处理小鼠结肠组织，PKA和CaMKII的磷酸化的增加证实苯乙胺会将二者激活。这种激活被TAAR1特异性拮抗剂EPPTB抑制。结果表明苯乙胺激活的TAAR1通过刺激5-HT的产生促进胃肠道运动。
四．IBS-D相关肠道菌群产生的苯乙胺和色胺可促进5-HT的合成并加快肠道运动速度
为了验证苯乙胺和色胺在体内的作用，研究人员引入了能表达色氨酸脱羧酶序列(TDC)的质粒，这种酶能催化苯丙氨酸和色氨酸转化为苯乙胺和色胺。与对照组小鼠相比，大肠杆菌TDC+定植的小鼠粪便苯乙胺和色胺含量增多，血清5-HT水平和粪便含水量升高，肠道运动时间缩短。这些结果表明，TDC基因工程处理的大肠杆菌能在体内产生苯乙胺和色胺，并能导致类IBS-D的腹泻症状。在粪菌移植IBS-D病人粪菌的小鼠中和定植R. gnavus的抗生素处理小鼠中，同样发现了粪便苯乙胺和色胺含量增多，血清5-HT水平和粪便含水量升高和肠道运动时间缩短的现象，而这些影响会被TAAR1的拮抗剂EPPTB抑制，说明苯乙胺是通过TAAR1途径调节5-HT的产生。
图五：体内由IBS-D相关细菌产生的苯乙胺和色胺可促进5-HT的合成并诱导腹泻样症状
结论：IBS-D患者肠道中富集的R. gnavus能产生苯乙胺和色胺，二者通过激活TAAR1刺激肠道内5-HT的生物合成，导致类似IBS-D腹泻样症状的出现，而TAAR1的抑制剂能缓解移植IBS-D菌群小鼠的相关症状。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.11.006
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