类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种不可治愈的系统性自身免疫性疾病。RA主要影响小关节，表现为关节炎症、肿胀、发烧、疼痛和僵硬，除关节症状外，还可出现关节周围或内脏的类风湿结节，并可有心、肺、眼、肾、周围神经等病变[1]。RA患病率随着年龄的增长而增加，这种疾病通常发生在40至50岁的人之间，女性患者数是男性的3至5倍[2]。

RA的诱发因素及发病机制

RA的发病是多种因素共同作用的结果。主要的诱发因素包括(1)遗传与环境因素；（2）饮食、生活习惯及肠道因素；（3）炎性细胞因子及感染因素；（4）激素水平因素。除以上因素外，血小板微粒异常、糖尿病史、外伤史均可能成为RA发病的诱因[3]。

图1：RA的危险因素和全身并发症[1]

RA进展有三个阶段：由滑膜中T细胞激活放大的非特异性炎症阶段、慢性炎症阶段和由IL-1、IL-6和TNF-α等细胞因子介导的组织损伤阶段[1]。RA患者的关节肿胀主要是由白细胞进入滑膜引起的滑膜炎症的结果，某些环境或遗传因素通过激发树突状细胞（DCS）从而引起先天免疫反应[1]。

图2：免疫激活引起的滑膜反应[1]

图3：RA的适应性和先天免疫过程[4]

类风湿性关节炎RA的靶向治疗研究

类风湿性关节炎的治疗主要是帮助缓解疼痛，减少炎症反应，预防或缓解关节损伤，减少残疾。虽然RA无法治愈，但早期的药物干预可以降低关节损伤的风险和疼痛，并减缓疾病的进展。一般来说，非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素（GCs）和疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）应用于RA的临床治疗[1]。甲氨蝶呤是治疗RA的传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）的首选，《2018 中国类风湿关节炎诊疗指南》推荐首选甲氨蝶呤单用以及作为联合治疗的“锚定药物”[5]。在过去十多年，以TNF-a、IL-6、IL-1β等为靶点的生物制剂DMARDs（bDMARDs），以及靶向合成DMARDs（tsDMARDs），例如Janus激酶（JAK）抑制剂等小分子药物，以精准治疗和起效迅速等优势，推动RA治疗进入靶向时代[6]。

图4：RA 中的细胞因子信号传导和抗风湿药物[1]。

RA动物模型助力类风湿性关节炎药物的临床前体内药效评价实验

II型胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型是研究RA的过程中使用最广泛的动物模型。集萃药康建立了稳定的CIA模型构建体系，并成功将其应用于RA药物的临床前体内药效评价实验。同时，集萃药康也可根据客户的需求提供胶原抗体诱导关节炎(CAIA)小鼠模型以及相关服务。

lCIA模型部分验证数据

使用DBA小鼠构建CIA模型

将由CFA（完全弗氏佐剂）制备的II型牛胶原蛋白注射到小鼠尾部的皮下。每周观察小鼠的前肢、后肢和爪子并进行评分。模型组评分显著高于对照组（上图左）。模型首次免疫10周时，后肢脚掌形态显示：CIA模型组小鼠脚掌及爪子出现明显肿胀（上图右，黄色箭头）。

将DBA-hIL17A小鼠应用于Anti-IL17A药物的药效评价

使用Cosentyx（苏金单抗：蓝色）和测试药物X（靶向hIl17A：绿色）对DBA-hIL17A小鼠模型及逆行干预。结果显示两种药物对DBA-hIL17A关节炎小鼠有治疗效果。

集萃药康自免平台可提供动物模型和技术服务，并可定制药物开发临床前一站式服务，主要聚焦系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化症、银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎等疾病领域。

自免药物临床前一站式服务

参考文献:

[1] Ding, Q., et al., Signaling pathways in rheumatoid arthritis: implications for targeted therapy. Signal Transduct Target Ther, 2023. 8(1): p. 68.

[2] Radu, A. F. & Bungau, S. G. Management of rheumatoid arthritis: an overview.

Cells 10, 2857 (2021).

[3] 胡水寒, 乔晨曦, 于宗良,等. 类风湿性关节炎发病机理研究概述[J]. 世界最新医学信息文摘, 2019(98):2.

[4] Mcinnes I B ,  Schett G . The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 365(23):2205-2219.

[5] 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志,2018,57(04):242-251.

[6] 周青芳,夏宇.Janus激酶抑制剂在风湿性疾病中的应用前景[J].中国新药杂志,2021,30(16):1498-1502.