近年来，随着人们生活水平的提高和饮食结构的改变，肥胖问题受到越来越多的关注，肥胖不只影响美丽身材，过度肥胖还可能导致肥胖症，以及由肥胖引起的一些列并发症如Ⅱ型糖尿病、脂肪肝、心血管疾病等，危害人体健康。

非遗传性肥胖和超重的主要原因是摄入和消耗的卡路里之间存在能量失衡，从而导致机体脂肪含量过多或分布异常。因此，合理搭配饮食、坚持体育锻炼和改善不良生活习惯是预防肥胖的基石。随着人们对肥胖症的认识加深以及对相关致病基因功能和机制的研究日益清晰，诸多科研机构和药企也纷纷投入到减肥药物研发的热潮中。

黑素皮质激素4受体（MC4R）:后来居上的肥胖治疗靶点!

MC4R是一种G蛋白偶联受体，在下丘脑、脑干和神经系统的其他部位表达，是瘦素介导的食欲调节途径中最末端的基因，因此MC4R在调节能量的摄入与消耗中起重要作用。相关研究表明MC4R的功能缺失型变异与更高的身体质量指数（BMI）、肥胖、2型糖尿病和冠状动脉疾病发生相关，而功能获得型变异则与较低的BMI、较低的肥胖、2型糖尿病和冠状动脉发生率相关^[1]。

图1. MC4R在肥胖相关疾病中的调节作用^[1]

全世界约有6%的幸运儿天生拥有获得性MC4R变异基因，成为令人艳羡的“躺瘦”体质。而其他易胖体质者也不需要灰心，还有其他解决办法。早在2015年，Monica C. Skarulis团队的研究发现，通过激活MC4R，可以减轻非人灵长类动物的体重，并增加其能量消耗^[2]。因此，靶向MC4R开发激动剂类药物是一个有效的减肥策略。而在近几年，多款MC4R的靶向药物也在开发中，受到关注。

图2. MC4R靶向治疗药物研究现状（数据来源于医药魔方）

黑素皮质激素4受体（MC4R）模型研究方向：

根据医药魔方的数据信息显示，当前靶向MC4R的治疗药物有20款，大部分为治疗肥胖的MC4R激动剂，小部分为治疗厌食症、抑郁症、焦虑症等的拮抗剂，且大多处于临床前阶段。目前，仅有Rhythm制药公司的药物setmelanotide获批，并且在拓展适应症，去年美国食品和药物管理局（FDA）已授予该药物突破性疗法认定，用于治疗下丘脑性肥胖。

集萃药康：多种MC4R人源化模型助力药物研发

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1、C57BL/6JGpt背景的MC4R人源化模型

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为了助力靶向MC4R的激动剂、拮抗剂及基因治疗药物开发，集萃药康通过CRISPR/Cas9技术将C57BL/6JGpt小鼠Mc4r从ATG到TAA的序列原位替换为人源的相应CDS序列，获得了B6-hMC4R人源化品系。该品系能成功表达人源MC4R，并且具有轻度自发肥胖表型，可应用于肥胖症研究及靶向MC4R的药物药效和安全性评价。

图3. B6-hMC4R小鼠脑组织中成功表达人源MC4R mRNA和蛋白

图4.相比C57BL/6JGpt小鼠，B6-hMC4R小鼠在6周龄后摄食量增加，体重和血糖水平显著升高，具有轻度自发肥胖表型。

2、野化鼠750背景的MC4R人源化模型

除了B6-hMC4R，集萃药康也在野化鼠750（名称：B6-Chr1^YP1，编号：D000750）背景上制作了MC4R人源化品系，同样采用CRISPR/Cas9技术将鼠源Mc4r的CDS序列原位替换为人源的相应序列。

野化鼠750是在C57BL/6JGpt小鼠背景中引入了上海杨浦地区野外小鼠1号染色体所获得的染色体替换系小鼠，相比近交系小鼠具有更丰富的基因多样性和更接近野外小鼠的疾病易感性。野化鼠750常规饮食条件下8周龄后逐渐出自发肥胖，随周龄增加肥胖程度加重，并出现明显的脂代谢异常，逐渐发展为脂肪肝。西方饮食（WD）诱导下，进一步加速非酒精性脂肪肝炎（NASH）病症出现，在WD喂养约18周后，野化鼠750表现出经典的NASH症状，包括脂肪变性、炎症等表型，同时还表现出中等程度纤维化，比同期诱导的C57BL/6JGpt小鼠表型更严重。

因此，基于野化鼠750本身的代谢紊乱特征，野化鼠750-hMC4R可能表现出比B6-hMC4R更显著的代谢异常表型，包括肥胖、糖脂代谢紊乱和脂肪肝等，用于临床前药物评价时可能展现出更大的药效窗口。

集萃商城MC4R相关模型资源

参考文献：

1.Luca A Lotta, et al. Human Gain-of-Function MC4R Variants Show Signaling Bias and Protect against Obesity. Cell. 2019 Apr 18;177(3):597-607.e9.

2.Kong Y Chen, et al. RM-493, a melanocortin-4 receptor (MC4R) agonist, increases resting energy expenditure in obese individuals. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Apr; 100(4): 1639-45.