血友病は、特定の凝固因子遺伝子の遺伝的欠陥によって引き起こされる凝固障害であり、主にA型血友病とB型血友病の2つのタイプに分けられます。そのうち、A型血友病の発生率は血友病患者の約80~85%を占めます。血友病患者の主な症状は自発的または非自発的出血で、主に外傷または手術中の止まりにくくなる出血、関節腔における繰り返しの出血によって引き起こされる永続的な関節損傷を含みます。A型血友病は血友病 A（Hemophilia A, HA）ともいわれ、凝固因子VII（I Clotting factor VIII, FVIII）の欠乏によって引き起こされる出血性疾患です。FVIIIは主に肝臓で産生され、血液中に分泌され、内因性凝固経路に関与し、下流の凝固因子を活性化し、一連のカスケード効果によってプロトロンビンを活性化し、止血プラグを形成することで止血機能を果たします。そのコード化遺伝子F8はX染色体にあり、点突然変異、ミスセンス、転座、挿入などのさまざまな突然変異形態を持っています。これらの突然変異は、FVIIIの合成不十分または機能不全を引き起こし、血友病の発生につながる可能性があります。

集萃薬康は遺伝子編集技術を利用し、C57BL/6JGptマウスのF8遺伝子のエクソンの一部をノックアウトし、FVIIIタンパク質を欠失させることで、独自でB6-F8-KO血友病Aマウスモデルを開発しました。このモデルは、血友病患者の発症機序と主な症状を模擬でき、血友病A治療薬のスクリーニングだけでなく、関連する遺伝子治療の効果と安全性の評価にも活用可能です。

血友病モデルの応用分野

1. 血友病 A 治療薬のスクリーニング

2. 血友病 A 遺伝子治療法の効果及び安全性評価

3. 血友病発症機序研究