在人体环境中，不同的肿瘤在发生、发展及转移等方面均存在着差异。因此，建立合适的小鼠模型是开展肿瘤研究的必要条件。

　　小鼠作为肿瘤动物实验模型优点：

　　(1)与人类基因同源性高，所得模型成果更容易推演至临床

　　(2)小鼠已形成多种稳定遗传的品系，可复制性较强

　　(3)所需空间小，繁殖能力强，利于大规模实验。

　　(4)小鼠对外界刺激较为敏感

　　(5)随着CRISPR-Cas9技术的不断成熟，基因编辑技术提供了大量基因修饰模型

　　肿瘤小鼠模型作为动物实验模型的发展

　　小鼠早在17世纪就用于实验科学，在肿瘤研究中的小鼠应用最早可追溯到1902年。从1909年到1980年间，小鼠的研究取得飞跃进展，相关研究人员建立了最古老的近亲繁殖小鼠(近交系小鼠)—DBA小鼠以及C57BL小鼠，开创了诱发性肿瘤模型，不久后还首次发现免疫缺陷小鼠。1980年，Gordon等对受精卵进行核注射，建立了基因工程小鼠模型。

常用动物肿瘤小鼠模型的分类：

　　目前肿瘤小鼠模型种类繁多，根据建立方法不同可划为三大类别，即自发及诱发性肿瘤模型、人源性肿瘤移植小鼠模型和基因工程小鼠模型。

　　1、自发性肿瘤模型

　　实验动物种群中不经有意识的人工实验处置而自然发生肿瘤的动物称为自发性肿瘤模型。自发性肿瘤发生的类型和发病率因实验动物的种属、品系及类型的不同而各有差异，其产生以小鼠为多，而不同品系小鼠的肿瘤易发部位也不尽相同。

　　目前集萃药康自发肿瘤小鼠模型主要有Apc-Min、FVB-MMTV PyMT等。

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　　2、免疫系统人源化小鼠模型

　　免疫系统人源化小鼠是指在重度免疫缺陷小鼠(如NCG)体内移植人的造血细胞、淋巴细胞或组织，获得具有人源免疫系统的小鼠模型，包括huPBMC-NCG和huHSC-NCG小鼠。免疫系统人源化小鼠结合CDX或PDX造模，可用于研究人类免疫系统环境下肿瘤的生长，评价抗肿瘤治疗方案，尤其是助力基于免疫治疗的新药开发。

　　集萃药康自主研发的NCG小鼠是使用基因编辑技术敲除NOD/ShiltJGpt小鼠的Prkdc及Il2rg基因而获得的重度免疫缺陷品系。NCG小鼠具有T细胞、B细胞、NK细胞缺失的特征，是迄今为止免疫系统缺陷最为彻底的小鼠模型，非常适合人外周血单个核细胞(PBMC)及人造血干细胞(CD34+HSC)移植进行免疫重建。

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　　3、异种移植瘤免疫缺陷小鼠模型

　　异种移植瘤模型是目前抗肿瘤药物临床前药效学评价最常用的体内模型。根据供体和受体的来源不同，分为两类。同种移植模型(Allograft transplantation model)，选用鼠源的肿瘤，接种到免疫正常的同背景小鼠体内，可用于免疫调节类药物的筛选。异种移植模型(Xenograft transplantation model)，选用人源的肿瘤，接种到免疫缺陷小鼠体内，一般用于化疗、靶向药物的筛选。异种移植模型，根据移植物的不同，又可以分为肿瘤细胞株移植模型(Cell line-derived xenograft, CDX)和病人来源肿瘤瘤块移植模型(Patient-derived xenograft, PDX)。

　　集萃药康基于免疫缺陷小鼠可构建相应的CDX和PDX模型，用于抗肿瘤药物的药效评估。

图2：小鼠同种异体移植示例

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　　4、靶点人源化小鼠模型

　　免疫检查点抗体(Immuno-checkpoint antibodies)是抗肿瘤药物研发的一大热点领域，而评价免疫检查点抗体的药效和安全性需要理想的动物模型。一方面，免疫检查点疗法借助免疫系统起作用，故要求动物模型具备有完整的免疫系统。另一方面，不同物种的免疫检查点分子保守性不同，从而具有不同的抗体识别位点，所以基于拥有人类免疫检查点分子的动物模型的药效及安全性评价结果会具有更高的临床转化率。集萃药康拥有一系列自主产权的免疫检查点基因人源化小鼠模型，将小鼠免疫检查点分子的细胞外部分替换为人类序列，可全方位识别并评价针对人类免疫检查点的抗体;同时保留的鼠源跨膜及细胞内部分保证了完整准确的胞内信号传导。这些人源化小鼠是评价免疫检查点抗体药效及安全性的理想模型。

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肿瘤小鼠模型在肠道肿瘤疾病上的运用

肠癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率都很高。据统计，全球肠癌的发病率占据了全部癌症的9.7%，仅次于肺癌和乳腺癌。而在中国，肠癌也是最常见的恶性肿瘤之一，发病率占据了全部癌症的第四位。

近年来，许多研究显示APC基因与肠道肿瘤密切相关，APC(adenomatosis polyposis coli)基因编码的蛋白是一种肿瘤抑制蛋白，充当Wnt信号传导途径的拮抗剂。FAP与APC基因的突变密切相关。

APC-β-catenin-TCF主导的Wnt通路失调是FAP发生的主要途径：FAP患者的遗传突变通常导致APC蛋白功能丧失，从而导致β-catenin免于降解，使游离的β-catenin在胞浆内集聚并进入核内，进而激活Wnt信号通路，细胞增殖过程失控，最终形成大量腺瘤和息肉，这些腺瘤80%会发展成为肠癌。APC蛋白还涉及其他生物调节过程，包括细胞迁移和粘附，转录激活和细胞凋亡。同时，突变的等位基因还会增加肠道黏膜癌变的风险。

图3：Apc-β-catenin-TCF 主导的 Wnt 通路

　　集萃药康APC-Min小鼠，该小鼠中APC基因第850位氨基酸出现无义突变，促使APC转录提前终止，使得抑癌基因APC表达受抑制，APC-Min小鼠易自发肠腺瘤。高脂饮食条件下，雄性和雌性杂合小鼠有明显的肠道腺瘤且数量较多，多见于回肠和空肠，Apc-Min小鼠模型是理想的肠道肿瘤模型。

图4：常规饮食和高脂饮食下APC-Min小鼠肠道组织病理学检测

　　集萃药康APC-Min小鼠模型近期助力发表文章(部分展示)

集萃药康APC-Min肠癌动物实验模型小鼠，助力肠道肿瘤研究！

图1、图2来源https://www.biomart.cn/news/16/3066185.htm