近期美国宣布：mdx小鼠模型实验，杜氏肌营养不良症新药表现良好10月31日，美国DyneTherapeutics公司宣布，美国食品药品监督管理局(FDA)已授予DYNE-251的快速通道资格，用于治疗适合外显子51跳跃突变的杜氏肌营养不良症(Duchenne Muscular Dystrophy，DMD)。DYNE-251正处于I/II期DELIVER全球临床试验阶段^[1]。

DYNE-251是Dyne Therapeutics公司的寡核苷酸药物候选产品，为外显子51跳跃突变的DMD患者开发，由磷酸二酰胺吗啉寡聚物（PMO）与Fab片段结合组成。DYNE-251可靶向结合目标肌肉组织中高度表达的转铁蛋白受体1（TfR1），通过促进外显子的跳跃，使肌肉细胞产生具有功能的肌肉营养不良蛋白，从而阻止或逆转疾病的进程。临床前研究结果显示，DYNE-251在mdx小鼠模型的骨骼肌和心肌中观察到强劲持久的外显子跳跃和抗肌萎缩蛋白表达，以及肌肉损伤减少和肌肉功能增加。同时，在非人灵长类动物中，DYNE-251表现出良好的安全性特征。

“被定时的生命”——杜氏肌营养不良症新进展

杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy，DMD)属于X连锁隐性遗传病。是由于X染色体上编码抗肌萎缩蛋白的基因Dystrophin突变。Dystrophin蛋白是维持肌肉细胞膜稳定的重要成分,其主要功能是维持肌肉细胞的稳定性，使肌肉细胞在收缩的过程中免受破坏。在DMD患者体内，DMD基因变异导致dystrophin的功能完全丧失，破坏了细胞膜结构的稳定性、形成裂孔，增加了细胞内外通透性，导致细胞外蛋白和钙内流、细胞内肌酸激酶等外流，促发一系列病理生理机制，最终造成肌纤维变性坏死、脂肪组织和纤维结缔组织增殖替代[2]。DMD多发于男性，以进行性四肢近端骨骼肌萎缩无力、小腿腓肠肌假性肥大为特征，同时累及心肌和呼吸肌，并可在发病早期死亡[3]，这种疾病同时也影响了部分中枢神经系统和器官的发育[4]。在我国，每年大约有400~500例DMD患儿出生，总计DMD患者高达7～8万人。

图一：杜氏肌营养不良发展进程（图片来源：Whatis Duchenne muscular dystrophy? | Duchenne & You(duchenneandyou.eu)）

DMD药物研发现状

目前尚无根治DMD的药物，仅有的几种治疗策略仅能起到延缓病情的作用，主要包括皮质类固醇及“外显子跳跃”疗法。用于治疗DMD患者的两种常见皮质类固醇药物是泼尼松和Emflaza（deflazacort），虽然可以起到减缓肌肉无力进展及延迟行动能力丧失的作用，但长期使用会产生骨骼变弱和体重增加等副作用[5]。

另一种治疗方式采用了较为新颖的“外显子跳跃”技术，自51号外显子跳跃治疗DMD药物Eteplirsen2016 上市来，外显子跳跃治疗已成为DMD治疗的热点研究方向，越来越多外显子跳跃治疗药物将进入临床实验阶段。诱导切除特定的外显子，能使移码突变的mRNA阅读框恢复，可编码产生截短的Dystrophin蛋白，恢复其部分功能[5]。目前可用的疗法可使约30%具有可跳过外显子51、53或45的基因突变的DMD患者。 该疗法的局限性在于仅能针对在DMD基因特定区域出现变异的患者且生成的抗肌萎缩蛋白水平并不是很高。

DMD新的治疗研究方向和治疗方法主要围绕基因治疗展开，通过将表达抗肌萎缩蛋白的转基因包装在AAV病毒载体中，然后将这些病毒注入患者体内。它们通过转染患者的肌肉细胞，让肌肉生成具有部分抗肌萎缩蛋白功能的重组蛋白，从而改善肌肉收缩能力。该疗法优势在于，它可以对携带任何类型DMD基因变异的患者生效，且可以让患者接受一次治疗之后，获得长期持久的改善[6]。

集萃药康专用杜氏肌营养不良症临床研究DMD小鼠模型品系介绍：

DMD新药研发离不开合适的动物模型的加持。针对DMD的发病机制及常规治疗靶点，集萃药康利用基因编辑技术自主研发多种DMD模型，可用于DMD药物的筛选或相关的病理生理研究。

参考文献:

1.杜氏肌营养不良症新药DYNE-251获FDA快速通道资格_肌肉_研究_治疗 (sohu.com)

2.DMD：老病新知，孕育希望｜医者仁心|罕见病|治疗|激素治疗|治愈_网易订阅 (163.com)

3.Bresolin N, Castelli E, Comi GP, Felisari G, Bardoni A, Perani D, et al. Cognitive impairment in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscul Disord. 1994;4:359–69.

4.Kristin Wilson1, Crystal Faelan1, Janet C. Patterson-Kane1, et al. Duchenne and Becker Muscular Dystrophies: A Review of Animal Models, Clinical End Points, and Biomarker Quantification. Toxicol Pathol.2017 Jan 1:192623317734823

5.DMD新疗法：5大候选药物概览 | 药时代 (drugtimes.cn)

6.What is Duchenne muscular dystrophy? | Duchenne & You (duchenneandyou.eu)