耐药小鼠模型是什么?

　　许多疾病比如癌症最初接受治疗时对药物敏感，但随着时间推移，肿瘤细胞通过错综复杂的耐药发生机制，如通过药物外排、DNA损伤修复、细胞死亡抑制、DNA突变等最终产生耐药性，目前研发人员采取的策略是与时间赛跑，不断开发新一代的抗肿瘤药物，或者新的联合治疗策略，做到耐药后有药可用，甚至在临床病人耐药发生前就做好相应的应对策略，才能不断延长肿瘤患者的生存期，提高生活质量。如何才能构建更加贴近临床耐药环境的体内外模型，助力抗肿瘤药物的新药研发呢?整体上可以从体内和体外两个途径来建立疾病(肿瘤)耐药模型。

　　耐药小鼠模型作用：

　　建立具有稳定耐药性的疾病小鼠模型，为研究疾病耐药机制及逆转药物筛选奠定实验基础。

　　耐药疾病小鼠模型的构建策略方法：

　　一、体内模型建立的方法有两种。

1、肿瘤病人经治疗后发生耐药，将病人耐药的肿瘤组织，接种到免疫缺陷的小鼠上，建立动物模型。荷瘤小鼠用对应的药物治疗同样发生耐药，也就是来源于临床耐药病人的耐药人源性组织异种移植(patient-derived xenografts , PDX)模型。

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　　2、挑选对药物敏感的肿瘤细胞株，接种到小鼠皮下，给予荷瘤小鼠长期药物诱导，不断将瘤块在小鼠体内传代。接受药物治疗的肿瘤，从一开始生长缓慢，到生长速度逐渐加快，药物敏感性降低，发生耐药。

　　二、　体外建立两种方法

　　1、和体内相似，挑选敏感的肿瘤细胞株，在体外的培养体系中，持续施加药物压力，给药浓度随着细胞耐受性的增加而逐渐提高，直到细胞显示耐药表型。

　　2、挑选敏感的肿瘤细胞株，根据已经报道的获得性耐药机制，比如靶点的突变、过表达、融合蛋白等，利用基因编辑手段，直接构建耐药细胞株。

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