动脉粥样硬化是很多心血管疾病发生最主要的原因之一,“脑中风”“心肌梗死”，都与之密切相关。动脉粥样硬化不仅具有高致死率，更危险的是，不稳定的动脉粥样硬化斑块像“不定时炸弹”，一旦破裂，在短时间内堵塞血管，导致急性心肌梗死、心脏性猝死或卒中，危及生命。我国是全球动粥病高发区，且近些年有年轻化趋势。

动脉粥样硬化（arteriosclerosis，AS）是一种缓慢进行性炎症性疾病，以脂质代谢障碍为其病变基础。其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和糖类复合物的聚积、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，形成斑块，最终导致动脉壁增厚变硬，血管腔变窄。随着血管逐渐狭窄，病变又会累及不同器官，出现头晕、心痛、胸闷、腹痛和顽固性高血压等症状，严重影响人类生命健康。

预防和延缓动脉粥样硬化的发生是疾病控制的关键，了解其发病机制和斑块形成的原因，可以为动脉粥样硬化的治疗和预防提供参考依据。下面我们就来了解2种与动脉粥样硬化研究相关的小鼠模型。

1、APOE与动脉粥样硬化

ApoE（apolipoprotein E）是载脂蛋白E，一种脂肪结合蛋白，主要负责运输脂蛋白、脂溶性维生素及胆固醇。外周组织中，ApoE主要由肝脏和巨噬细胞产生，并介导胆固醇代谢。中枢神经系统中，ApoE主要由星形胶质细胞产生，通过ApoE受体将胆固醇转运到神经元。此外，ApoE是大脑中的主要胆固醇载体。根据相关文献报导，ApoE完全缺失的小鼠血浆中的乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）及（低密度脂蛋白）LDL清除能力会受损，胆固醇含量显著升高^[1-2]。因此，载脂蛋白ApoE在动脉粥样硬化发生和发展中具有重要作用。

研究表明，ApoE能够通过多种方式预防动脉粥样硬化^[3]：促进循环系统中富含甘油三酯的脂蛋白的有效吸收；维持正常的巨噬细胞脂质稳态；在细胞胆固醇流出和逆转胆固醇转运中起作用；作为抗氧化剂；抑制血小板聚集；调节免疫功能。因此， ApoE是预防、治疗动脉粥样硬化血管疾病的主要靶点基因。

集萃药康采用CRISPR/Cas9基因编辑技术在C57BL/6J背景小鼠上构建了APOE基因敲除小鼠ApoE -KO小鼠。该品系不表达ApoE蛋白，血脂浓度显著升高，饲喂高脂饲料会发生早期动脉粥样硬化，可用于心血管疾病及阿尔兹海默症的研究。

ApoE -KO 小鼠

西方饮食诱导后，Apoe-KO小鼠（APOE^-/-）总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇含量显著升高，油红染色观察到血管壁增厚，周围出现大量红色脂质沉积。

2、LDLR与动脉粥样硬化

    LDLR（Low-Density Lipoprotein Receptor）被称为低密度脂蛋白受体，是低密度脂蛋白受体家族的成员。低密度脂蛋白受体可清除血浆中的低密度脂蛋白（LDL）和中密度脂蛋白（IDL），从而调节血浆胆固醇水平^[4]。

研究表明，Ldlr基因缺陷的小鼠血浆总胆固醇水平高于野生型两倍，低密度脂蛋白受体能灵敏的反应出高胆固醇血症^[5]。另外，也有研究表明，小鼠体内过表达Ldlr基因能抑制高胆固醇饮食引起的血浆高胆固醇症^[6]。Ldlr基因缺陷小鼠模型对动脉粥样硬化高脂血症的研究具有重要的临床意义。

集萃药康利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除C57BL/6J中的Ldlr基因，构建了Ldlr -KO小鼠模型。此小鼠，西方饮食可促进动脉粥样硬化的发生和发展。

Ldlr KO 小鼠

在正常或西方饮食条件下的Ldlr-KO小鼠（Ldlr^-/-）观察到血浆胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平的升高，西方饮食诱导下升高更明显。西方饮食诱导下Ldlr^-/-小鼠主动脉周围出现大量红色脂质沉积。

ApoE -KO小鼠与Ldlr -KO小鼠比较

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参考文献

1. Piedrahita, Jorge A, et al. Generation of mice carrying a mutant apolipoprotein E gene inactivated by gene targeting in embryonic stem cells. Proceedings of the National Academy of Sciences 89.10 (1992): 4471-4475.

2. Mohammed H. Moghadasian, et al. Pathophysiology of apolipoprotein E  deficiency in mice: relevance to apo E-related disorders in humans." The FASEB Journal 15.14 (2001): 2623-2630.

3. Jean Davignon, Jeffrey S.Cohn, et al. Apolipoprotein E and atherosclerosis: insight from animal and human studies.Clinica Chimica Acta.Clinica Chimica Acta.

4. Brown, Michael S, and Joseph L. Goldstein. A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science232.4746(1986): 34-47.

5. Ishibashi, Shun, et al. Hypercholesterolemia in low density lipoprotein receptor knockout mice and its reversal by adenovirusmediated gene delivery. The Journal of clinical investigation 92.2 (1993): 883-893.

6. Yokode, Masayuki, et al. Diet-induced hypercholesterolemia in mice: prevention by overexpression of LDL receptors. Science 250.4985 (1990): 1273-1275.