继PD-1/PD-L1疗法在实体瘤领域取得革命性的胜利之后，大量的免疫检查点被应用于临床进行肿瘤疾病治疗。然而肿瘤组织浸润的调节性T细胞（Treg）由于能促进自身耐受的机制促进形成肿瘤内的免疫抑制环境，使得这类治疗疗效大打折扣。

为解决这一问题，临床上多次尝试特异性靶向或清除肿瘤微环境中的Treg细胞，但一直未取得成功。CCR8（Chemokine receptor 8）由于在肿瘤浸润的Treg细胞上特异性高表达，有望特异性地抑制肿瘤部位 Treg细胞的功能，一度从无人问津的靶点跃为炽手可热的免疫新星。

CCR8受体增强抗肿瘤免疫机制：

CCR8是一种七次跨膜G蛋白偶联受体，也是CC类趋化因子CCL1的唯一已知受体。CCL1是一种由T淋巴细胞，单核细胞等分泌的小分子糖蛋白，CCL1被释放到肿瘤微环境中后，一方面可以激活肿瘤细胞上的CCR8受体，实现癌细胞的增殖、迁移和凋亡抵抗，因此药物研发可以通过阻断CCL1/CCR8途径来增强抗肿瘤免疫作用。

图1：CCL1-CCR8信号通路在癌症发展中的作用^[1]

另一方面，CCL1可以募集Treg细胞到肿瘤生态位，并导致CD4+T细胞转化为Treg。因此CCR8 治疗性抗体的作用机理除了单纯的功能阻断，也可通过 ADCC 效应耗竭肿瘤浸润的 FOXp3+ CCR8+ Treg细胞，以增强抗肿瘤免疫。2021年发表在《Cancer Research》上的文章证实了这一点，当 CCR8 抗体的 Fc 区域为强 ADCC 特点（anti-mCCR8-IgG2a）时， MC38 移植瘤的生长能够被有效抑制；而当使用 Fab 区域相同、 Fc 区域为弱 ADCC 特点（anti-mCCR8-IgG1-D265A）的抗体时，肿瘤的抑制则不明显^[2]。当前阶段在研的 CCR8 疗法多数为ADCC依赖性的抗体药物。

数据来源：Campbell Joseph R et al. Cancer Res, 2021

靶向CCR8药物研究达到数十款

目前，全球范围内尚无 CCR8 靶点药物获批上市。其中，百时美施贵宝的 BMS-986340、盐野义制药的 S-531011 以及礼新医药的 LM-108 研发进度相对领先。其他处于在研状态的 CCR8 靶向药达到数十款，CCR8 赛道的竞争十分激烈。

进入临床阶段的 CCR8 靶点药物

自主研发了BALB/c-hCCR8人源化小鼠模型：成功表达人源CCR8蛋白

集萃药康采用基因编辑技术，将 BALB/c 小鼠的 CCR8 基因全部替换为人的CCR8基因，自主研发了BALB/c-hCCR8人源化小鼠模型https://www.gempharmatech.com/shop/detail/61832.html。该模型成功表达人源 CCR8 蛋白，并成功验证了CCR8抗体药物体内药效。

验证CCR8抗体药物体内药效数据展示

图2：利用BALB/c-hCCR8小鼠进行抗人CCR8抗体药效验证实验

将小鼠结肠癌细胞CT26移植到BALB/c-hCCR8纯合鼠皮下，待肿瘤平均体积约80mm3时将动物入组至对照组（PBS）和治疗组（TA-1、TA-2、TA-3）。结果显示：三种不同的抗人CCR8抗体对肿瘤生长的抑制作用不同，TA-2和TA-3抗体对肿瘤生长有较为明显的抑制作用，其中TA-3的抗肿瘤药效最为显著（TGI=56%）。A.肿瘤平均体积±SEM，B.小鼠平均体重±SEM。结果表明：BALB/c-hCCR8小鼠为体内评价抗人CCR8抗体提供了强有力的临床前模型。

图3：肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的流式分析

在试验结束时收集对照组（PBS）和治疗组（TA-1、TA-2、TA-3）的肿瘤组织进行流式检测，分析免疫细胞亚群。抗人CCR8抗体治疗组(TA-1、TA-2、TA-3)与对照组(PBS)相比，总的Treg细胞和CCR8+Treg细胞的比例显著性降低。结果表明：以CCR8为靶点的抗体药物，可以通过耗竭具有免疫抑制能力的肿瘤浸润性调节性CCR8+Treg细胞来增强抗肿瘤免疫。

集萃药康功能药效平台：提供临床前药效学研究和药物代谢分析服务

集萃药康为全球药物研发机构提供临床前药效学研究和药物代谢分析服务，发挥多样化模型资源优势的同时，基于模型研发与表型分析的多年研究工作，已建立稳定高效的模型创制技术、动物模型表型分析技术和药物临床前体内评价与申报服务。

参考资料

[1] Korbecki J, Grochans S, Gutowska I, Barczak K, Baranowska-Bosiacka I. CC Chemokines in a Tumor: A Review of Pro-Cancer and Anti-Cancer Properties of Receptors CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, and CCR10 Ligands. Int J Mol Sci. 2020 Oct 15;21(20):7619.

[2] Campbell JR, et al. Fc-Optimized Anti-CCR8 Antibody Depletes Regulatory T Cells in Human Tumor Models. Cancer Res. 2021 Jun 1;81(11):2983-2994.