KRAS 基因是人类肿瘤中首批发现、最为常见的致癌基因之一，KRAS突变阳性广泛发生于多个癌种中。作为细胞内信号传导通路中的“开关”，KRAS基因在细胞生长增殖和血管生成的调控中起着重要作用。KRAS基因一旦发生突变，将持续刺激细胞失控的生长增殖，抑制细胞正常凋亡，发展为肿瘤。KRAS 抑制剂通过阻止KRAS 的活化来切断下游信号通路，从而抑制细胞增殖。但由于KRAS蛋白是一种非常小的分子，表面相对光滑，难以找到用于药物结合的“口袋”，无法直接消灭，另一方面KRAS对提供能量的核苷酸GTP具有超强的亲和力，普通药物很难与GTP竞争，间接打击KRAS蛋白，导致靶向KRAS的小分子药物开发在接近40年里没有重大突破，KRAS也一度被认为是“不可成药“的靶点。

图1：Kras基因作用机制 （图片来源于网络）

KRAS-从“不可成药”到“多方围剿”

KRAS基因突变有不同的亚型，其中KRAS G12C占所有KRAS突变的44%，KRAS G12C是从甘氨酸突变为半胱氨酸，这种突变位点与不可逆抑制剂的结合破坏了switch-I和switch-II口袋，概念上验证了小分子抑制剂的可行性。根据一项在NEJM上发表的跨种族研究分析显示，在中国人群中，KRAS G12C突变常见于肺癌（4.3%）、结直肠癌（2.5%）及胆管癌（2.3%）患者中，kRAS G12C抑制剂有望缓解此类肿瘤进展。

图2：Kras G12C抑制剂作用机理（图片来源于医药魔方）

KRAS G12C突变型的药物研发已有45种

随着21年5月份安进Sotorasib（AMG510）获FDA加速获批上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带 KRAS-G12C 突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在近两年，KRAS也迎来了药物开发热潮，根据医药魔方数据显示针对 G12C突变型的药物研发已有45种。

    国内药企针对KRAS G12C抑制剂的开发紧跟国外的步伐，处于临床开发阶段的企业包括益方生物、加科思及诺华制药等，此外有超30家国内生物医疗企业有相关专利布局。但鉴于国内KRAS G12C突变患者相对占比较小，不少药企已将目光转投向海外市场，并开展相应的临床试验。

根据弗若斯特沙利文的数据，2016 年至2020年，全球主要KRAS G12C突变阳性癌症的发病人数从 27.0万人增长至30.0万人，预计2030年KRAS G12C突变阳性发病人群可增长至38.5万人，KRAS G12C突变阳性药物市场可增长到148亿美元。

KRAS G12C突变小鼠模型助力新药研发

肿瘤动物模型是研究肿瘤发生/转移机制、筛选/评价抗肿瘤药物药效必不可少的工具。为助力研究KRAS突变与肿瘤发生之间的关系，集萃药康重磅推出了B6-Kras^LSL-G12C小鼠模型，利用基因编辑技术在表达Cre重组酶的组织细胞内，Floxed Stop元件将在基因组中被删除，KRAS G12C蛋白以内源性水平开启表达，从而实现了肿瘤起始时间、位置和多样性的可控性，可广泛用于临床前肿瘤发生机制及药物筛选的研究。

数据展示

将B6-Kras^LSL-G12C小鼠与Sftpc-IRES-iCre小鼠（在肺中表达Cre重组酶）配繁，小鼠在3W龄即可发展成肺部肿瘤。

图3：B6-Kras^LSL-G12C小鼠mRNA表达检测及病理分析

结果证明：B6-Kras^LSL-G12C小鼠与组织特异性Cre品系配繁后可特异性表达G12C，并发生肿瘤，此模型可用于研究组织特异性的癌症的发生和发展。

集萃药康除了提供丰富的自发肿瘤模型资源，同时也布局了基于自发肿瘤的细胞系分离建系及皮下、原位或转移瘤模型构建服务，并开展相应的体内药效验证，敬请期待！

KRAS突变相关品系

参考资料

[1] Dongsung Kim et al. Targeting KRAS(G12C): From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients. Cell(2020).

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/SQFS4Fqyl0WOFt29o0v5Kw.