今天是一年一度的“世界心脏日”，其永恒主题为“健康的心，快乐人生”，目的是在全世界范围内宣传有关心脏健康的知识，让公众认识到生命需要健康的心脏。

心血管疾病是什么疾病

众所周知，心血管疾病已经成为威胁人类健康的“头号杀手”。据《中国心血管健康与疾病报告2021》报告指出，我国心血管疾病患病率处于持续上升阶段，推算心血管疾病现患病人数3.3亿。2019年农村、城市心血管病分别占死因的46.74%和44.26%。每5例死亡中就有2例死于心血管病。

2019年中国农村和城市居民主要疾病死因构成比

心血管疾病是心脏血管和周围血管疾病的统称，泛指高脂血症、血液粘稠、动脉粥样硬化、高血压所导致的心脏、大脑及全身组织发生的缺血性或出血性疾病。集萃药康基于基因编辑技术和高脂诱导等方式，构建了动脉粥样硬化、高脂血症相关模型，助力心血管疾病研究及相应治疗药物的开发。下面，将简单介绍一下。

一、动脉粥样硬化小鼠动物模型：

动脉粥样硬化（arteriosclerosis，AS）是导致心血管疾病的一个主要因素，脑中风、心肌梗死等都与之密切相关。它是一种由脂肪、胆固醇、钙和其他物质在动脉内皮中沉积引起的慢性疾病，由于血管增厚和硬化而导致动脉弹性的丧失。一旦厚斑块严重阻塞动脉，可以显著减少动脉服务的组织流向血管的血液，从而造成严重的组织损伤。

动脉粥样硬化模型常用的造模方法有机械损伤法、高脂饮食诱导、高脂饮食联合维生素D3诱导、基因敲除等。近些年来，Apoe-/-小鼠和Ldlr-/-小鼠等基因编辑小鼠广泛应用于动脉粥样硬化的临床前研究。

1、Apoe-/-小鼠（T001458）模型

ApoE（apolipoprotein E）是载脂蛋白E，一种脂肪结合蛋白，主要负责运输脂蛋白、脂溶性维生素及胆固醇。根据相关文献报导，ApoE完全缺失的小鼠血浆中的乳糜微粒、极低密度脂蛋白及低密度脂蛋白清除能力会受损，胆固醇含量显著升高[1-2]。载脂蛋白ApoE在动脉粥样硬化发生和发展中具有重要作用。

集萃药康采用CRISPR/Cas9基因编辑技术在C57BL/6J背景小鼠上构建了Apoe-/-小鼠模型。该模型不表达ApoE蛋白，血脂浓度显著升高，是一种自发的动脉粥样硬化模型，其与人的动脉粥样硬化进程最为相似。高胆固醇饲料喂养可加快其动脉粥样硬化进程，12周后可在临近大动脉附近发现脂肪纹，病变随着年龄的增长加剧。

2、Ldlr-/-小鼠（T001464）模型

LDLR（Low-Density Lipoprotein Receptor）被称为低密度脂蛋白受体，是低密度脂蛋白受体家族的成员。低密度脂蛋白受体可清除血浆中的低密度脂蛋白（LDL）和中密度脂蛋白（IDL），从而调节血浆胆固醇水平[3]。

集萃药康利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除C57BL/6J中的Ldlr基因，构建了Ldlr-/-小鼠模型。

该模型只有在高胆固醇饲料喂养下才会出现动脉粥样硬化斑块，普通饲料无法诱导斑块的出现。高胆固醇饲料喂养16周后，小鼠出现主动脉弓增厚。

二、高脂血症用小鼠动物模型：

高脂血症（hyperlipoidemia）是一种全身性疾病，是指血液中的胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白的水平超过了正常范围，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，如动脉粥样硬化、冠心病、脑梗死等心血管疾病以及胰腺炎等等，严重的心血管疾病会导致死亡。

1、PCSK9人源化小鼠（T015765和T053388）模型

Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9) 是体内胆固醇代谢的调节因子，它被分泌到胞外后与LDLR结合形成复合物，再发生内化作用进入胞内被降解，PCSK9干扰LDLR的再循环，降低了肝脏从血液中清除LDL-C能力。人类PCSK9功能获得性突变与家族性高血脂症相关，携带PCSK9功能缺失性突变的人群其LDL-C水平较常人低，相应的心血管疾病的发病率也较正常人群明显降低[4-7]。同样在小鼠体内过表达和敲除PCSK9分别会下调和上调LDLR的表达水平，造成这两种小鼠出现高血脂症和低血脂症的表型[8-9]。因此PCSK9是体内胆固醇代谢途径中一种重要的调节因子，抑制其表达水平或活性能显著降低血液中LDL-C的水平，是进行降脂药物开发的有效靶点。

集萃药康通过基因编辑技术，将鼠源PCSK9编码区原位替换为人源相应片段，构建出PCSK9人源化小鼠模型-B6-hPCSK9。近年来，心血管领域小核酸药物研发热潮不断，为进一步满足靶向PCSK9的小核酸类药物开发需求，集萃药康开发了同时包含人源PCSK9编码区和3’UTR区的新型PCSK9人源化小鼠模型-B6-hPCSK9-UTR。PCSK9人源化小鼠经西方饮食饲料（Western Diet）诱导可出现高胆固醇血症表型，满足心血管疾病研究及相关治疗药物评价的需求。

2、APOC3人源化小鼠（T055510）模型

APOC3 (Apolipoprotein C3) 是载脂蛋白C族中含量最丰富的一类，通过抑制血管内皮细胞表面的脂蛋白脂酶（LPL）以及肝脂酶（HL）等酶和受体的活性来影响血浆富含甘油三酯脂蛋白（TRL）的代谢[10]。临床研究表明甘油三酯的脂蛋白（TRL）清除率的降低与血浆APOC3水平升高密切相关。因此，APOC3是甘油三酯代谢的关键调节剂。而越来越多的证据表明富含甘油三酯的脂蛋白也与心血管疾病(CVD)有因果关系，因此靶向APOC3开发药物降低其表达或阻断其功能可治疗高甘油三酯血症病人并降低其罹患心血管疾病的风险。

集萃药康运用基因编辑技术将人类APOC3基因转入小鼠中，构建了B6-hAPOC3-Tg小鼠模型，该模型可自发出现高甘油三酯血症，不仅可以作为一种高甘油三酯血症小鼠模型，也可满足靶向hAPOC3的抗体药物、反义核苷酸药物以及小核酸药物的体内药效测试需求。

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