C57BL/6-hPDL1

品系名称：C57BL/6/JGpt-Pdl1tm1(hPDL1)/Gpt

品系类型：Knock-in

品系编号：T003455

背       景：C57BL/6JGpt

一、品系描述

PDL1（细胞程式死亡配体1，Programmed cell death 1 ligand 1），也称为表面抗原分化簇274（cluster of differentiation 274，CD274）或B7同源体1（B7 homolog 1，B7H1），由CD274 基因编码，是大小为40kDa的跨膜蛋白^[1]。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增殖。而细胞程式死亡受体1（PD1）与细胞程式死亡配体1（PDL1）结合，可以传导抑制性信号，减少抗原特异性T细胞增殖^[2-3]。

大量研究证实，肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PDL1表达增高，与活化的T细胞表面的PD1结合，传递负性调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫无能，从而抑制免疫反应。用抗体阻断PD1/PDL1信号通路已成为肿瘤免疫治疗的经典方法^[1-2],目前针对PD1/PDL1通路的上市药物已达5种。

二、应用领域

1.    人类PDL1抑制剂药效评价

2.    人类PDL1抑制剂安全性评价

3.    抗肿瘤研究

4.    自身免疫病研究

三、验证数据

1、PDL1表达检测

图1 C57BL/6-hPDL1小鼠hPDL1表达检测

Anti-CD3e刺激后，C57BL/6-hPDL1纯合小鼠在T细胞和B细胞表面均能表达人源PDL1。

2、T/B/NK细胞比例检测

图2 C57BL/6-hPDL1小鼠T/B/NK细胞比例检测

C57BL/6-hPDL1纯合、杂合小鼠及野生型小鼠体内的T/B/NK细胞比例基本一致。

3、体内药效试验

在C57BL/6-hPDL1小鼠皮下接种MC38-hPDL1肿瘤细胞系后测试抗人PDL1抗体TECENTRIQ^TM（Atezolizumab）的肿瘤抑制药效。

图3 基于C57BL/6-hPDL1的体内药效试验

将表达人源PDL1分子的结肠癌细胞MC38-hPDL1培养至对数生长期后接种至6-8周龄的C57BL/6-hPDL1（PDL1人源化小鼠）皮下，待肿瘤生长至平均体积约100mm3时，随机分为Vehicle（对照）组，Tecentriq给药组（n=8），使用不同浓度剂量的药物进行治疗。每3天给药1次，共给药6次。数据以Mean ±SEM形式呈现。

结果显示：Tecentriq (1 mpk)、Tecentriq (3 mpk)、Tecentriq (5 mpk)、Tecentriq (10 mpk)给药组肿瘤体积抑制率（TGI）分别为53.98%、85.75%、87.32%和93.82%，Tecentriq药物对肿瘤的生长具有显著的抑制作用，并具有一定的剂量梯度依赖。

四、小鼠的基础信息

五、饲喂条件

六、小鼠遗传质量控制标准

七、相关产品与服务

参考文献

1. Liang, S. C., et al. "Regulation of Pd-1, Pd-L1, and Pd-L2 Expression During Normal and Autoimmune Responses." Eur J Immunol 33 10 (2003): 2706-16.

2. Mamalis, A., M. Garcha, and J. Jagdeo. "Targeting the Pd-1 Pathway: A Promising Future for the Treatment of Melanoma." Arch Dermatol Res 306 6 (2014): 511-9.

3. Xu, W., et al. "The Upregulation of Immune Checkpoint Ligand Pd-L1 in Tumour Microenvironment." Scand J Immunol 80 1 (2014): 71-2.