近日，阿斯利康开发的抗CTLA-4抗体Imjudo（tremelimumab，替西木单抗）获FDA批准，联合抗PD-L1抗体Imfinzi（durvalumab）用于治疗不可切除的肝细胞癌。这意味着Imjudo成为全球第二个获批的抗CTLA-4单抗，同时“Imjudo+Imfinzi”（STRIDE方案）成为全球批准的首个一线治疗晚期肝细胞癌的创新双免疫组合疗法。

CTLA-4免疫抑制剂作用机制

CTLA-4，全名为细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T  Lymphocyte-Associated Antigen-4，CTLA-4），又名CD152，是活化T细胞表面的免疫球蛋白超家族成员，负责传递抑制信号给T细胞，抑制T细胞的活性，促进肿瘤免疫逃逸。一般认为抗CTLA-4抗体松开了T细胞的“刹车”，激活T细胞功能，从而对肿瘤组织进行杀伤。但近年来，也有一些学者认为抗CTLA-4抗体可能是通过ADCP和ADCC效应来选择性的清除肿瘤细胞中的免疫抑制性的调节性T细胞来发挥疗效。

图1：两种CTLA-4免疫抑制剂作用机制

CTLA-4靶点研发现状

Yervoy（Ipilimumab，伊匹单抗）是全球首个获批的CTLA-4免疫抑制剂，但由于其毒副作用和有限的单药疗效，在上市前几年并未引起大风浪，从2015年“Yervoy+Opdivo”双免疫疗法获批以来，Yervoy也迎来了新的销售热潮，并在2021年进入20亿美金的重磅行列。目前全球已有5款CTLA-4抗体或融合蛋白上市，其中包括依匹木单抗和替西木单抗。但CTLA-4 单抗在单药治疗时，仍存在应答率有限、毒性较大等问题。因此，CTLA-4抑制剂研发主要侧重于增效减毒，以及与PD-1/PD-L1 单抗、化疗或靶向治疗的联合治疗方案。

除了已获批的“Yervoy+Opdivo”和“Imjudo+Imfinzi”双免疫疗法，康方生物靶向PD-1/CTLA-4双抗也已成功上市。此外国内多款抗CTLA-4药物也取得可喜进展，例如和铂医药新一代CTLA-4单抗HBM4003，主要是通过工程化改造增强ADCC效应而促进瘤内Treg清除，已获临床试验批准，在临床前阶段基于人源化CTLA-4小鼠模型（模型由集萃药康提供）开展的体内药效和安全性评价，结果明显优于Ipilimumab；信达生物的抗CTLA-4单抗IBI310也于今年5月被CDE纳入突破性治疗药物品种，与信迪利单抗联合治疗复发或转移性晚期宫颈癌患者的治疗；此外，祐和医药、恒瑞医药等均有相关产品研发布局。

集萃药康动物模型布局助力CTLA-4相关药物研发

集萃药康深耕于免疫检查点人源化模型研究领域，自主构建了CTLA-4单靶点及多靶点人源化小鼠，为CTLA-4相关药物的药效评估和安全性评价提供有力的研究工具。

图2：基于BALB/c-hPD1/hCTLA4和B6-hPD1/hCTLA4小鼠体内药效试验

分别在BALB/c-hPD1/hCTLA4小鼠模型和B6-hPD1/hCTLA4小鼠模型上接种结肠癌MC38细胞和CT26细胞，观察到Ipilimumab与Opdivo、KEYTRUDA联合使用表现出更好的肿瘤抑制效果。

CTLA4靶点相关可用动物实验小鼠模型品系资源

参考资料

【1】XinGana, Qianqian Shana, He Li et al.  An anti-CTLA-4 heavychain–only antibody with enhanced Treg.PNAS 2022.