癌症作为人类尚未攻克的难题，对患者的生活质量造成严重影响。近年来，免疫治疗、靶向治疗及细胞治疗等新兴的癌症治疗方法发展快速，其中被誉为“生物导弹”的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）能够特定攻击癌细胞而不伤害正常细胞组织，极大提高肿瘤药物的靶向性并减少毒副作用，为癌症治疗提供新的思路和方法。

adc抗体偶联药物的作用机制

ADC通常是由全人源化的单克隆抗体、细胞毒药物及连接体组成，这种药物同时结合了靶向药物和化疗药物的特点，实现癌症的精准治疗。早在一百年前，免疫学之父Paul Ehrlich就首次提出了ADC的概念，自2000年首个ADC药物Mylotarg上市至今，ADC技术已完成了三次稳步迭代。截止目前，全球范围内已有14个ADC药物获批上市，多以单药或联合用药的方式用于多种实体瘤或血液瘤的治疗，近90个ADC药物进入临床试验阶段，且适应症不仅限于肿瘤治疗，在自免和抗感染等多领域亦有发展。

图1：ADC药物作用机制（Zhiwen Fu et,al.Signal Transduct Target Ther. 2022）

ADC药物非临床研究进展解析

近期，CDE发布了《ADC非临床研究技术指导原则》，对ADC药物在非临床阶段的研究策略和基本框架提出了相关要求，其中着重强调了ADC药物需要进行体外和体内药理机制和药效作用的研究的必要性。

adc抗体偶联药物临床试验策略与方法

为满足ADC药物非临床药物评价的需求，集萃药康建立了ADC药物非临床研究一站式服务体系，涵盖ADC体内/体外药效试验、药代动力学评价及毒理安全性评价（Non-GLP），下面小编将以靶向HER2的药物曲妥珠单抗（Trastuzumab，DS-2801,简称为T-Dxd）为例。

集萃药康ADC药物药效评价服务流程图：

图2：集萃药康ADC药物非临床研究一站式服务流程

T-Dxd是一种靶向HER2的ADC药物，于2019年获FDA快速审批用于治疗接受了二线以上治疗的HER2+晚期乳腺癌。根据ADC药物的作用机制，T-Dxd在进入血液后，其抗体部分将识别并结合靶细胞的表面抗原，形成T-Dxd抗原复合物，随后该复合物由内吞作用进入细胞，在细胞内T-Dxd被溶酶体消化，从而释放药物，实现杀伤肿瘤的目的。同时T-Dxd的小分子毒素可穿透细胞膜进一步杀伤周围的癌症细胞，发挥旁观者杀伤效应。

因此，T-Dxd研发非临床阶段，需要分别对T-Dxd体外药理、体内药效、药代动力学及安全性评价进行检测。

1)体外药理检测：体外实验评估药物T-Dxd对肿瘤的抑制作用

主要包含ADC抗体与细胞表面受体结合活性大小、ADC-抗原复合物内吞作用、ADC药物对细胞生理形态的影响及细胞杀伤作用评估。

图3.1T-DXd与细胞表面受体结合能力

图3.2 T-DXd内吞作用

图3.3 T-DXd抑制SK-BR-3细胞周期

图3.4 T-DXd诱导SK-BR-3细胞凋亡

图3.5 T-DXd在SK-BR-3细胞中的细胞杀伤作用

图3：T-DXd体外药理检测

2)体内药效评价：体内实验评估药物T-DXd对肿瘤的抑制作用

依据用药方式和靶点的不同，ADC药物的体内药效评价有不同的模型选择和试验方案的制定标准。

ADC单独用药：一般可选用重度免疫缺陷鼠NCG接种肿瘤细胞系异种移植物（CDX）造模进行相关研究。集萃药康有成熟的免疫缺陷动物模型及衍生品系，并且有100+ CDX细胞资源库，可用于验证ADC药物作用机制。

ADC药物抗体端Fc端效应：对于FC端介导效应的验证，包括抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）等，可以选择基于NCG免疫重建模型如NCG-hIL15、NCG-SGM3重建NK细胞、髓系细胞进行相关验证。

图4：集萃药康NCG及衍生品系

ADC联合用药：药物联用也是ADC药物目前研发的重点方向之一，特别是与免疫治疗药物的联合应用，如ADC药物与抗PD-1单抗联用可以产生双功能PD-1靶向ADC，具有更大的应用前景，可选用人源化靶点模型及免疫重建模型huPBMC-NCG、huHSC-NCG进行联合用药测试。集萃药康具有成熟的小鼠基因编辑平台，已经建立数百种人源化小鼠模型，可以支持药物研发需求。

图5：基于BALB/c-hPD1的体内药效试验

上述结果证明，PD-1抑制剂Keytruda与偶联物T-DXd（DS-8201a）联合应用表现出更强的肿瘤抑制能力。

图6：集萃药康人源化靶点模型资源

3)药物Non-GLP安全性评价

除了药理药效评价外，集萃药康还可提供药代动力学及Non-GLP安全性评价服务，包括通过ELISA等方式检测体外血清/血浆血药浓度-时间轴曲线及药物代谢情况及半衰期等；同时也提供Non-GLP一般性毒理检测，包括细胞因子分析、肝功能检测(ALT、AST)和器官毒性的组织病理学评估等，能够识别细胞因子释放综合症（cytokine release syndrome，CRS）相关潜在不良反应的临床观察及免疫原性检测。

集萃药康致力于满足广大科研团队对于ADC新药研发非临床研究的需求，大家可通过电话进行咨询和交流，我们竭诚为您提供专业可定制的药物研发非临床阶段的整体解决方案。

参考资料

【1】ZhiwenFu, ShijunLi.Antibody drug conjugate: the "biological missile" fortargeted cancer therapy.[J]SignalTransduct Target Ther. 2022 Mar 22;7(1):93.

【2】国家药品监督管理局药品评审中心《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》

【3】http://www.bio4p.com/fastnews/29117.html