近年来，免疫疗法、基因疗法及细胞疗法的兴起与发展为肿瘤治疗及抗肿瘤药物研发提供全新的思路和方法，但肿瘤这个健康的“头号杀手”的威胁仍然存在，亟待出现更加彻底有效的治疗手段。动物模型在人类疾病的研究中一直发挥着重要作用，也为肿瘤发生发展的机制研究与治疗方法的探索提供了依据。

近日，瑞典卡罗林斯卡医学院曹义海（Yihai Cao）教授课题组与复旦大学、山东大学、温州医科大学等高校的科研人员合作，于《Nature》在线发表了题为：Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism 的研究成果，通过构建结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌（文中FVB-MMTV-PyMT乳腺癌模型来源于集萃药康）等实体瘤模型，首次发现了暴露于低温环境下激活的棕色脂肪，能与肿瘤细胞竞争摄取葡萄糖，从而抑制肿瘤生长。这一发现揭示了低温环境对肿瘤组织发生发展的影响及潜在机制。

图1：寒冷暴露抑制肿瘤生长机制

主要结果

为证明上述结论，研究团队首先构建皮下移植瘤及自发肿瘤等多种实体瘤小鼠模型，采用不同的温度干预，发现不同癌种的荷瘤鼠在4℃的低温下肿瘤的生长受到明显抑制，且荷瘤鼠的生存期延长。通过使用核心体温仍为37℃的非体表肿瘤模型发现，冷暴露下肿瘤的生长和形成皆受到了抑制，排除了低温直接接触对肿瘤生长抑制的影响。经过PET-CT成像观察到暴露于低温环境下荷瘤小鼠的棕色脂肪被显著激活，并加速对葡萄糖的摄取，相反肿瘤细胞摄取葡萄糖被抑制；进一步研究发现移除棕色脂肪可有效逆转寒冷抑制肿瘤生长，证明棕色脂肪激活是冷暴露抑制肿瘤的主要原因。通过基因富集分析及代谢组分析均显示：冷暴露导致棕色脂肪组织葡萄糖代谢显著上调，而肿瘤组织葡萄糖代谢则被显著抑制。

这些结果有力地证实了冷暴露激活棕色脂肪组织竞争血糖抑制肿瘤生长这一结论，研究人员后续分别设置高糖饲养荷瘤小鼠及Ucp1基因（解偶联蛋白：主要介导棕色脂肪参与的非颤抖性产热）敲除荷瘤小鼠发现冷暴露抑制肿瘤的生长被消除，进一步说明寒冷激活棕色脂肪是通过降低葡萄糖的来源及削弱肿瘤摄取葡萄糖能力两方面来抑制肿瘤生长，并在随后的临床试验中得到证实，这一结论为临床肿瘤治疗提供了一种新的思路。

图2寒冷暴露抑制肿瘤生长并延长荷瘤鼠生存期

（a-b）在30°C和4°C条件下，肿瘤生长情况及荷瘤鼠存活率；（c）在30°C和4°C条件下，MMTV-PyMT模型中自发性乳腺癌的肿瘤生长速率和肿瘤发生率；（d）在30°C和4°C条件下，Apcmin/+模型的实验示意图、肠腺瘤形态、结肠重量。结果显示，在4℃条件下，肿瘤的形成和生长受到明显抑制。

图3棕色脂肪移除可消除寒冷导致的肿瘤生长抑制

（a）空腹血糖含量检测，与对照组相比，棕色脂肪（BAT）移除后显著提高了4℃下血糖水平，说明BAT激活是血糖消耗的主要原因；（b）去除BAT后几乎消除了寒冷处理对肿瘤的生长抑制，说明冷暴露棕色脂肪组织激活是肿瘤抑制主要原因。

图4高糖饲养（左）及Ucp1基因敲除（右）可消除肿瘤抑制

（a）高糖饲养小鼠模型，与对照组相比，用15%的葡萄糖喂养携带结直肠癌小鼠，可消除寒冷处理对肿瘤的生长抑制；（b）UCP1基因敲除小鼠模型，与对照组相比，Ucp1敲除后显著降低了寒冷条件下的产热能，消除了对肿瘤的生长抑制，说明寒冷激活棕色脂肪主要通过UCP1途径介导产热。

集萃药康助力肿瘤药物用动物模型小鼠

动物模型一直以来在肿瘤发病机制研究及药物研发过程中扮演着重要角色，随着基因编辑技术的广泛应用，基因编辑的自发瘤模型动物模型也得到了广泛认可。通过表达与人类同源的癌基因或敲除抑癌基因，可以构建与人类发病过程和肿瘤的形态特征相似的自发肿瘤模型，为研究肿瘤发生分子机制、病理机制及抗癌药物筛选中发挥至关重要的作用，已成为研究肿瘤疾病不可缺少的工具。

集萃药康深耕基因编辑领域，提供包括乳腺癌、结直肠癌等多种癌种自发肿瘤模型，可根据服务需求提供肿瘤模型定制服务及基于自发肿瘤分离细胞系建系及构建皮下、原位或转移瘤模型，并开展相应的体内药效服务。

乳腺癌模型：FVB-MMTV-PyMT（品系编号：T004993）

图5：MMTV-PyMT小鼠转基因小鼠的组织病理学检测

从病理检测结果可见：MMTV-PyMT小鼠存在明显的炎性细胞浸润，并形成乳腺癌巢、乳腺癌转移灶、乳腺导管及曲精小管坏死等现象。

集萃药康自发肿瘤模型列表

参考文献

【1】Takahiro Seki, Yunlong Yang. Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism[J]. Nature. 2022 Aug 3. 

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