转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR) 疾病是由转甲状腺素蛋白(TTR) 错误折叠而导致其在组织中异常沉积引起的疾病。ATTR临床主要表现为运动神经功能障碍，且不同程度累及心脏、视网膜、玻璃体、肾脏、软脑膜^[1]。常见分型为转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病(ATTR-PN) 及转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病( ATTＲ-CM)。

据统计，全球范围内共有30-50万例ATTR-CM患者，以及1-4万例ATTR-PN患者。ATTR发病率和死亡率很高，ATTR-CM患者临床确诊后，如不进行对因治疗，平均生存时间仅为2~5年。

ATTR治疗的关键基因—TTR

ATTR是由于TTR基因突变引起，其治疗药物可分为TTR基因阻断剂（如ASO和siRNA药物）、TTR稳定剂（如他法米迪和非甾体抗炎药）及TTR消耗剂。在正常情况下，TTR 蛋白主要在肝脏中合成，TTR 蛋白以同源四聚体形式存在于外周血中，是甲状腺素和视黄醇结合蛋白的转运蛋白。TTR 基因异常导致TTR四聚体蛋白核心结构改变，稳定性降低，随后单体发生错误折叠（如图二所示），形成淀粉样蛋白，进而聚集形成不溶性淀粉样蛋白原纤维，沉积至各组织细胞外间隙而导致疾病的发生^[2]。

图一：转甲状腺素蛋白(TTR) 错误折叠示意图（图片来源：每日ESC-【每日ESC】Tafamidis治疗转甲状腺素蛋白心肌病疗效显著 (medsci.cn)）

ATTR临床研究现状：关注度需提高，缺乏合适的动物模型

由于疾病认知度低及临床症状特异性差等因素，ATTR-CM及ATTR‐PN经常会被误诊或延误诊治。目前，ATTR疾病的主要治疗方式为靶向沉默信使RNA来阻断TTR蛋白的产生；或稳定TTR四聚体结构来减缓淀粉样蛋白沉积形成，从而延缓ATTR疾病进展。2018年，FDA批准ATTR药物ONPATTRO^®的上市，这是FDA批准的首款siRNA药物。ONPATTRO^®通过静脉输注将patisiran (一种双链siRNA，可特异性结合TTR mRNA)递送到肝脏，通过RNA干扰引起TTR的mRNA降解，从而减少血清中TTR蛋白和TTR蛋白沉积物。目前仅有的几个靶向TTR的药物，远不能满足ATTR患者的需求，同时，面对ATTR患者数量少，临床试验难度高的困境，合适的动物模型对于临床研究就显得格外重要了。

图二：TTR靶点药物研发管线

集萃人源化小鼠助力转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病研究

集萃药康利用基因编辑技术将鼠TTR基因编码区及调控序列替换为相应的人源TTR基因片段，构建了B6-hTTR和B6-hTTR V50M模型，可分别应用于转甲状腺素蛋白淀粉样变性疾病研究及人TTR靶向基因治疗等药物的体内药效评价和转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病的相关研究。

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参考文献

1. Yuan SJ, Zheng M, Yuan Y. Research progress of disease burden in transthyretin amyloid polyneuropathy［J］. Xian Dai Yu Fang Yi Xue, 2021, 48:1331‐1334.

2. Merlini G, Bellotti V. Molecular mechanisms of amyloidosis [J]. N Engl J Med, 2003, 349:583‐596.