Madrigal官宣：NASH 新药Resmetirom获FDA突破性治疗认定

近日，Madrigal Pharmaceuticals官宣了一则好消息，Resmetirom（MGL-3196）已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗带有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者。

Resmetirom是一款靶向肝脏的甲状腺激素受体（THR）-β口服选择性激动剂。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响从血清胆固醇、甘油三酯水平到肝脏中脂肪病理性积聚等一系列健康参数。THR-β被激活后可以通过调节线粒体活性，促进肝脏脂肪的分解和控制正常线粒体的水平。Resmetirom具有高选择性，能够在肝脏部位被特异性摄取。在前期的动物和临床实验中，Resmetirom已被证明安全性和耐受性良好，对THR-α受体无活性，不会影响骨骼或心脏参数，以及不会影响甲状腺轴激素。

Resmetirom在肝脏中发挥重要作用

MAESTRO-NASH试验是一项为期52周、超过950名患者参与、包含一系列肝活检的3期临床试验。分析显示，与安慰剂相比，Resmetirom在每日口服剂量80毫克和100毫克两个剂量下均达到两个主要终点及潜在临床显著效果：

NASH症状缓解以及非酒精性脂肪肝活动评分：

l（NAS）降低≥2分，且肝纤维化无恶化（两种剂量下均p<0.0001）；

l以及肝纤维化至少改善一个阶段，且NAS无恶化（两种剂量下分别p=0.0002，p<0.0001）；

l关键次要终点LDL-C的下降显著超过安慰剂组。

NASH治疗药物药效评价——模型选择很重要

药物研发的关键之一离不开临床前合适的动物模型。选择合适的NASH模型，不仅可以大大缩短成模时间，还能模拟人类患者的代谢紊乱特征和肝脏病理组织学等特点，以减小药物临床前和临床结果的差异，提高药物研发的效率。集萃药康布局多种NASH模型，包括：高脂饮食诱导、营养素缺乏饮食诱导、化学毒素诱导以及基于基因编辑小鼠构建的NASH模型等，满足不同研究人员需求。

NASH研究模型列表

NASH研究模型品系推荐

Ø1、B6-Alms1-del（T017633）+WD

ALMS1是一个与人类Alström综合征相关的基因，该基因突变/缺失会出现儿童肥胖、发育迟缓、高血脂症、心肌疾病及Ⅱ型糖尿病等代谢综合征。Alms1缺失突变小鼠在普通饲料（CD）的喂养下即可出现肥胖、中度血糖升高、血脂升高，且随着年龄增长，高脂血症以及肝脏损伤会逐渐恶化。西方饮食饲料（WD）的喂养会加速其代谢紊乱和肝脏损伤进程，并且可呈现中度肝脏纤维化。根据临床NAS评分标准，通常≥5分可诊断为NASH，B6-Alms1-del在WD诱导6周后评分超过5分，因此可用作NASH研究。

MGL-3196在B6-Alms1-del NASH模型中的药效测试

MGL-3196给药后能够缓解WD诱导的B6-Alms1-del NASH小鼠模型的脂肪变和纤维化表型，NAS评分和纤维化评分得到一定成程度降低，并且呈现剂量依赖效应。

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Ø2、野化鼠750（品系编号：D000750）+WD

野化鼠750是在C57BL/6JGpt小鼠背景中引入了上海杨浦地区野外小鼠1号染色体所获得的染色体替换系小鼠，相比近交系小鼠具有更丰富的基因多样性和更接近野外小鼠的疾病易感性。野化鼠750常规饮食条件下8周龄后逐渐出自发肥胖，随周龄增加肥胖程度加重，并出现明显的脂代谢异常，在26周龄时可观察到明显的脂肪肝表型。西方饮食（WD）诱导下，进一步加速NASH病症出现，在WD喂养约18周后，野化鼠750表现出经典的NASH症状，包括脂肪变性、炎症等表型，同时还表现出中等程度纤维化，比同期诱导的C57BL/6JGpt小鼠表型更严重。

西方饲料喂养后野化鼠750的血脂和肝脏表型

8周龄野化鼠750和C57BL/6JGpt同步进行普通饲料（CD: Chow diet）和西方饲料（WD: Western diet）喂养。在喂养6周、10周、14周和18周时分别进行胆固醇和肝脏病理检测。结果显示，野化鼠750的LDL-C指标随WD喂养时间增加显著升高。WD喂养6周后，野化鼠750出现明显的脂肪肝，在喂养18周后发展为NASH，表型比C57BL/6JGpt更明显。

MGL-3196在野化鼠750中的药效测试

MGL-3196显著降低WD喂养后的750小鼠的Chol和LDL-C水平。

为进一步匹配NASH抗体、核酸类药物的研发需求，集萃药康构建了多款靶向NASH治疗靶点的人源化小鼠，并可承接临床前一站式的药效服务，助力NASH药物研发。