来源：《Cell》杂志

　　凯斯西储大学的研究人员在大脑组织中发现了一种机制，更加详细解释女性更容易患阿尔茨海默症原因。凯斯西储大学的研究人员认为这一发现可能有助于开发新的治疗方法。

　　女性得老年痴呆症比男性比例高，或与tau蛋白有关!

　　老年痴呆症对女性的影响几乎是男性的两倍。虽然导致这种脆弱性增加的确切机制尚不清楚，但有一种理论认为，女性大脑中的tau蛋白沉积比男性高得多。

　　与男性大脑相比，女性大脑中某种酶的产量更高，导致一种名为tau的蛋白质的积累增加。由于tau蛋白，阿尔茨海默症患者的大脑神经细胞会积累有害的蛋白质团块。这种酶被称为泛素特异性肽酶11 (USP11)，是X连锁的，这意味着它位于X染色体上的基因中，X染色体是每个细胞中两条性染色体中的一条。

　　“我们对这一发现感到特别兴奋，因为它为开发新的神经保护药物提供了基础，”凯斯西储医学院病理学Howard T. Karsner教授David Kang说，他是最近发表在《Cell》杂志上的一项研究的共同高级作者。“这项研究也为确定其他x相关因素提供了一个框架，这些因素可能会增加女性患牛皮病的易感性。”

　　tau蛋白与老年痴呆症关联：

　　“当一种特定的tau蛋白不再为其神经细胞的功能所需要时，它通常被指定销毁和清除，”Kang说。“有时这一清除过程被打乱，导致tau蛋白在神经细胞内病态聚集。这会导致神经细胞被破坏，导致牛皮病，其中最著名的是阿尔茨海默病。”

　　要去除多余的tau蛋白，首先要在tau蛋白上附着一种叫做泛素的化学标签。tau蛋白上泛素的存在是由添加或移除泛素标签的酶的平衡系统调节的。

　　由于这一平衡过程的破坏可能会导致阿尔茨海默病中tau蛋白的异常积聚，Kang和凯斯西储大学的助理教授Jung-A Woo共同进行了高级研究，研究了为什么会发生这种情况。具体来说，他们寻找的是控制泛素标签去除的酶系统活性的增加，因为平衡这一侧的过度激活可能导致病理性tau蛋白积累。

　　Kang教授说:“我们认为，如果这一点能够被识别出来，那么它就可以为开发新的药物提供基础，从而恢复大脑中tau蛋白水平的适当平衡。”

　　他们发现，女性大脑中自然表达的USP11水平高于男性，而且在女性中USP11水平与脑tau蛋白病理密切相关，但在男性中没有。

　　脑tau蛋白病理小鼠模型验证新的阿尔茨海默症治疗方法

　　研究人员还发现，当他们从基因上消除一个脑tau蛋白病理小鼠模型中的USP11时，雌性小鼠优先免受tau蛋白病理和认知障碍的影响。男性也能抵御大脑中的tau蛋白病变，但远不及女性。

　　这些结果表明，女性体内USP11酶的过度活性导致她们对阿尔茨海默病tau病理的易感性增加。然而，作者警告说，动物模型可能不能完全捕捉到在人类中看到的tau蛋白病理。

　　Kang说:“就影响而言，好消息是USP11是一种酶，而酶传统上可以被药理学抑制。我们希望开发出一种以这种方式起作用的药物，以保护女性免受患阿尔茨海默氏症的更高风险。”

参考文献:“X-linked ubiquitin-specific peptidase 11 increases tauopathy vulnerability in women” by Yan Yan, Xinming Wang, Dale Chaput, Min-Kyoo Shin, Yeojung Koh, Li Gan, Andrew A. Pieper, Jung-A.A. Woo and David E. Kang, 4 October 2022, Cell.