特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一种罕见的、慢性进行性、纤维化的肺病。好发于中老年男性，放射学和组织学特征主要表现为普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）。IPF患者预后较差，死亡率高，确诊后中位生存期仅有2.5-3.5年^[1]。

研究发现IPF特发性肺纤维化发病机制：

IPF病因及发病机制尚无定论，目前认为它是肺损伤、免疫反应、炎症反应和纤维化4个要素的综合作用导致的，有各种细胞因子以及蛋白参与其中^[1,2]。IPF的特点是肺泡上皮细胞 (AECs) 和成纤维细胞/肌成纤维细胞灶过度活化并产生细胞外基质（ECM），从而导致肺结构破坏。

1、易感性及遗传性

吸烟、粉尘接触、病毒感染（巨细胞病毒、EB病毒等）、胃食管反流可能会增加IPF的风险。多达三分之一的散发性 IPF 病例有肺纤维化家族史，这表明遗传变异是 IPF 发展的关键因素^[1]。

2、衰老及氧化应激

越来越多的证据表明衰老在IPF发生发展中起着关键作用。衰老的标志包括基因组不稳定、端粒损耗、线粒体功能障碍、自噬不足和表明肺泡上皮细胞衰老的表观遗传改变，这些现在都在IPF的病学中被观察到 ^[3]。氧化应激在 IPF 的发病和进展中起着重要作用。在持续刺激下，由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶(NOX)和功能失调线粒体过量产生的活性氧(ROS)、超氧自由基和羟基自由基，能够激活转导通路，最终导致细胞死亡和成纤维细胞增殖^[1]。

上述发病机制并不独立存在，是相互影响的，多种因素共同作用导致IPF的发生及发展。

图1：IPF发病机制^[3]

目前探索IPF特发性肺纤维化药物治疗现状

目前国内已上市的抗肺纤维化药物包括吡非尼酮（pirfenidone）和尼达尼布(nintedanib)，能延缓特发性肺纤维化的疾病进展，但不能逆转纤维化进程^[4]。

1、吡非尼酮

吡非尼酮是一种口服化合物，通过下调包括TGF-β在内的关键促纤维化生长因子，发挥抗纤维化、抗炎和抗氧化性能;抑制炎症细胞因子(如TNF-α)的产生和释放;减少脂质过氧化和氧化应激。

2、尼达尼布

尼达尼布是一种酪氨酸激酶抑制剂，能抑制多种受体酪氨酸激酶(PTKs)和非受体酪氨酸激酶(nPTKs)，包括血小板衍生生长因子受体(PDGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)和fms-样酪氨酸激酶-3（FLT3）。其中，PDGFR、FGFR、VEGFR与特发性肺纤维化发病机制有关，尼达尼布能够与这些受体的三磷酸腺苷竞争性结合，并阻断与IPF病理机制有关的成纤维细胞增殖、迁移、转化等细胞内信号。

3、靶点正在被深入研究

随着对IPF信号通路和发病机制的探索，越来越多的靶点正在被深入研究。

表1：部分临床在研的IPF治疗药物（来源于医药魔方）

深入肺纤维化治疗研究：博来霉素（BLM）诱导IPF模型

技术优势和造模方式

集萃药康采用无创吸入的方式，使含有博来霉素的PBS溶液进入小鼠肺部，这种给药方式与传统插管或开创式气管滴注方式相比，可有效减少小鼠死亡的情况,实现高效的模型构建。

BLM 诱导IPF模型可应用于临床前体内药效评价

集萃药康自免平台可提供动物模型和技术服务，并可定制药物开发临床前一站式服务，主要聚焦系统性红斑狼疮、炎性肠病、多发性硬化症、银屑病https://www.gempharmatech.com/produce/model/93.html、特应性皮炎https://www.gempharmatech.com/produce/model/286.html、类风湿性关节炎https://www.gempharmatech.com/produce/model/137.html等疾病领域。