在当今社会高热量饮食和缺乏运动的不良生活习惯的影响下，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的全球发病率迅速增长，NAFLD已经成为了最常见的慢性肝病。NAFLD有多种疾病发展进程，初期为可逆转的肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎（NASH），该阶段若不及时进行治疗可能发展为不可逆的纤维化、肝硬化乃至最终的肝细胞癌（HCC）。一旦进展为肝硬化/肝癌，将无法通过常规药物逆转，只能进行肝移植。

NASH的发病机制十分复杂，因此其治疗药物研发道路非常坎坷。目前，除了印度药物管理局（DCGI）批准上市的PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar，可用于治疗非肝硬化性NASH患者，尚无其他药物获得包括美国食品药品监督管理局（FDA）在内的其他药监局的批准。奥贝胆酸（OCA）虽然临床数据积极，但也出现了⽪肤瘙痒的副作⽤以及有效剂量⾼出了其他适应症的问题，因此也并非理想的治疗药物。NASH治疗药物开发可谓任重道远，这也不免让投身NASH研究的工作人员深深捏了一把汗。

直到昨天，一则有关NASH临床进展取得突破的消息打破了NASH药物研发的僵局，让不少医药研发人员重拾信心。Madrigal公司宣布旗下THR-β激动剂Resmetirom（MGL-3196）在三期临床中达到主要终点和关键次要终点。早在二期Resmetirom已经表现出强大的治疗潜力，包括降低肝脂、改善代谢和炎性反应，以及算得上干净的安全性指标，如今总算破土而出了。

此次公开数据的三期临床表明，Resmetirom两个剂量NAS（NAFLD活动评分）下降超过2分的比例都显著超过安慰剂组，至少一个阶段纤维化改善比例都显著超过安慰剂组，关键次要终点LDL-C的下降显著超过安慰剂组。

此次结果可谓振奋人心，相信也给了其他NASH药物研发企业带来了鼓励。而药物研发的关键之一离不开临床前合适的动物模型。择合适的NASH模型，不仅可以大大缩短成模时间，还能模拟人类患者的代谢紊乱特征和肝脏病理组织学等特点，以减小药物临床前和临床结果的差异，提高药物研发的效率。

复刻人类NASH病症的小鼠模型

B6-Alms1-del（T017633）

ALMS1是一个与人类Alström综合征相关的基因，该基因突变/缺失会出现儿童肥胖、发育迟缓、高血脂症、心肌疾病及Ⅱ型糖尿病等代谢综合征。Alms1缺失突变小鼠具有肥胖、糖尿病及非酒精性脂肪肝病等综合表型，在普通饲料（CD）的喂养下即可出现肥胖、中度血糖升高、血脂升高，且随着年龄增长，高脂血症以及肝脏损伤会逐渐恶化。西方饮食饲料（WD）的喂养会加速其代谢紊乱和肝脏损伤进程，并且可呈现中度肝脏纤维化。因此，B6-Alms1-del NASH是一个兼具代谢紊乱特征和肝脏病理特征的良好模型，且相比与传统NASH模型能够大大缩短造模周期，可用于抗NASH药物临床前药效评估。

B6-Alms1-del小鼠在正常饲料（CD）喂养下，21周龄时出现了脂肪肝表型，但评分只有4.2分，未到达NASH程度。 B6-Alms1-del小鼠在西方饲料（WD）喂养下，6周后就表型出明显的脂肪变、炎症、气球样病变以及中等程度纤维化。NAS评分为6.0分，纤维化评分为1.6分。

MGL-3196在B6-Alms1-del NASH模型中的药效测试

MGL-3196给药后能够显著降低WD诱导的B6-Alms1-del NASH小鼠模型的血脂水平，并且呈现剂量依赖效应，高剂量组降脂效果更明显。(G1：B6J+Vehicle；G2：B6-Alms1-del NASH+Vehicle；G3：B6-Alms1-del NASH+MGL-3196 1mpk p.o.qd；G4：B6-Alms1-del NASH+MGL-3196 3mpk p.o.qd；G5：B6-Alms1-del NASH+MGL-3196 10mpk p.o.qd）

MGL-3196给药后能够缓解WD诱导的B6-Alms1-del NASH小鼠模型的脂肪变和纤维化表型，NAS评分和纤维化评分得到一定成程度降低，并且呈现剂量依赖效应。

野鼠750（品系编号：D000750）

野鼠750是在C57BL/6J小鼠背景中引入了杨浦地区某野生小鼠1号染色体所获得的染色体替换系小鼠，相比近交系小鼠具有基因多样性。野鼠750常规饮食条件下8周龄后表现出自发肥胖表型，随周龄增加肥胖程度加重，在26周龄时可观察到明显的脂肪肝表型。西方饮食（WD）诱导下，进一步加速NASH病症出现，在WD喂养20周后，野生鼠750表现出经典的NASH症状，包括脂肪变性、炎症等表型，同时还表现出中等程度纤维化。根据临床NAS评分标准，通常≥5分可诊断为NASH，野鼠750在WD诱导20周后评分超过5分，因此可用作NASH研究。此外该小鼠的纤维化评分约2分，可用作抗纤维化药物的评估。

与现有的近交系相比，野鼠替换系携带了自然环境导致的突变，具有更丰富的基因多样性和疾病易感性，可以更好地模拟人群。在临床前动物实验中，利用野鼠替换系的基因多样性，可以更好地反映药物对于不同基因特征群体的药效和毒副作用，进而指导临床实验研究。

750小鼠8周龄后呈现自发肥胖，体重显著高于B6小鼠，750小鼠各部分脂肪组织明显多于B6小鼠。肠系膜（m）、皮下（s）、附睾（e）、白色脂肪组织（WAT）、棕色脂肪组织（BAT）。

MGL-3196在野鼠750中的药效测试

MGL-3196显著降低WD喂养后的750小鼠的Chol和LDL-C水平。