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人类疾病的动物模型分类设计原则概述

人类疾病的动物模型(AnimalModelofHumanDiseases)是生物医学科学研究中所建立的具有人类疾病模似性表现的动物实验对象和材料。使用动物模型是现代生物医学研究中的一个极为重要的实验方法和手段,有助于更方便、更有效地认识人类疾病的发生、发展规律和研究防治措施。


人类疾病动物模型的分类:

一、按产生原因分类

(一)自发性动物模型(Spontaneous Animal Models)

是指实验动物未经任何有意识的人工处置,在自然情况下所发生的疾病。包括突变系的遗传疾病和近交系的肿瘤疾病模型。突变系的遗传疾病很多,可分为代谢性疾病、分子疾病和特种蛋白质合成异常性疾病。如无胸腺裸鼠、肌肉萎缩症小鼠、肥胖症小鼠、癫痫大鼠、高血压大鼠、无脾小鼠和青光眼兔等。它们为生物医学研究提供了许多有价值的动物模型。近交系的肿瘤模型随实验动物种属、品系的不同,其肿瘤的发生类型和发病率有很大差异。


(二)诱发性或实验性动物模型(Experimental Animal Models)

实验性动物模型是指研究者通过使用物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物,造成动物组织、器官或全身一定的损害,出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或毒使动物患相应的传染病,又如用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。诱发性疾病动物模型具有能在短时间内复制出大量疾病模型,并能严格控制各种条件使复制出的疾病模型适合研究目的需要等特点,因而为近代医学研究所常用,特别是药物筛选研究工作所首选。但诱发模型和自然产生的疾病模型在某些方面毕竟存在一定差异。因此在设计诱发性动物模型要尽量克服其不足,发挥其特点。


二、按系统范围分类

(一)疾病的基本病理过程动物模型

这类动物疾病模型是指各种疾病共同性的一些病理变化过程的模型。致病因素在一定条件下作用于动物,使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤,出现各种功能、代谢和形成结构的变化,其中有些变化是各种疾病都可能发生的,不是各种疾病所特有的一些变化,如发热、缺氧、水肿、炎症、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、酸硷平衡障碍等,我们称之为疾病的基本病理过程。


(二)各系统疾病动物模型

是指与人类各系统疾病相应的动物型。如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、内分泌、神经、运动等系统疾病模型,还包括各种传染病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、物理损伤性疾病、职业病和化学中毒性疾病的动物模型。

  

三、按模型种类分类

疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组织、细胞株以至数模型。疾病的动物模型是常用的疾病模型之一,也是研究人类疾病的常用手段。

人类疾病动物模型的设计原则和注意事项


一、设计原则

生物医学科研专业设计中常要考虑如何建立动物模型的问题,因为很多阐明疾病及疗效机制的实验不可能或不应该在病人身上进行。常要依赖于复制动物模型,但一定要进行周密设计,设计时要遵循下列一些原则。


(一)相似性

在动物身上复制人类疾病模型。目的在于从中找出可以推广(外推)应用于病人的有关规律。

(二)重复性

理想的动物模型应该是可重复的,甚至是可以标准化的。

(三)可靠性

复制的动物模型来应该力求可靠地反映人类疾病,即可特异地、可靠地反映某种疾病或某种机能、代谢、结构变化,应具备该种疾病的主要症状和体征,经化验或X光照片、心电图、病理切片等证实。

(四)适用性和可控性

供医学实验研究用的动物模型,在复制时,应尽量考虑到今后临床应用和便于控制其疾病的发展,以利于研究的开展。

(五)易行性和经济性

在复制动物模型时,所采用的方法应尽量做到容易执行和合乎经济原则


二、注意事项

研究者的设计动物模型时除了要了解掌握上述一些原则外,还要注意下列一些问题:

(一)注意模型要尽可能再现所要求的人类疾病

复制模型时必须强调从研究目的出发,熟悉诱发条件、宿主特征、疾病表现和发病机理,即充分了解所需动物模型的全部信息,分析是否能得到预期的结果。

(二)注意所选用动物的实用价值

模型应适用于多数研究者使用,容易复制,实验中便于操作和采集各种标本。同时应该首选一般饲养员较熟悉而便于饲养的动物作研究对象,这样,就无需特殊的饲养设施和转运条件,经济上和技术上容易得到保证。

(三)注意环境因素对模型动物的影响

复制模型的成败往往与环境的改变有密切关系。拥挤、饮食改变、过度光照、噪音、屏障系统的破坏等,任何一项被忽视都可能给模型动物带来严重影响。

(四)不能盲目地使用近交系动物,不然会导致不能控制的因素进入实验
(五)动物进化的高级程度并不意味着所有器官和功能接近于人的程度
(六)正确地评估动物疾病模型

模型实验只是一种间接性研究,只可能在一个局部或几个方面与人类疾病相似。因此,模型实验结论的正确性只是相对的,最终必须在人体身上得到验证。


常见人类疾病动物模型复制方法:

一、肿瘤模型的复制方法

复制动物肿瘤的方法很多,具体有以下几种。

(一)诱发性肿瘤动物模型

诱发性肿瘤模型其数量在诱发性动物模型中占首位。一般是利用致癌物质通过口服、注入、埋藏和涂抹等方式使动物发生肿瘤。

主要有:1.肝癌;2.胃癌;3.食管癌;4.肺癌;5.鼻咽癌;6.宫颈癌;7.结肠癌。

(二)移植性肿瘤动物模型

目前临床所用的抗肿瘤药中,大多数是经动物移植性肿瘤试验筛选而发现的。实验中常用腹水瘤和实体瘤两种方式进行移植。


三、心血系系疾病的动物模型

(一)动脉粥样硬代模型
常选用兔、猪、大鼠、鸡、鸽、猴和犬等动物。

常用的复制方法有下面几种(包括高血脂模型):

1.高胆固醇、高脂肪饲料喂养法;

2.免疫学方法;

3.注射儿茶酚胺类药物法;

4.注入同型半胱氨酸法;

5.注射表面活化剂法;

6.胆固醇一脂肪乳剂静脉注射法;

7.幼乳大白鼠法;

8.其它方法:还有许多因素可诱发高脂血症及动脉粥样硬化症。例如使动物脑部缺血、电刺激中枢神经系统、高度应激状态等。

  

(二)高血压模型

急性实验性高血压模型常选用狗、猫、大白鼠、家兔和猴。实验中常用的动物为大白鼠和狗,猴来源不易,家兔血压升高不够显著,故后两种动物较少应用。

1.听源性高血压:采用大白鼠与家鼠杂交生的大灰鼠(比纯种大白鼠较易诱发成功),4月龄。

2.实验性肾动脉狭窄性高血压:用狗或家兔。

(三)心肌缺血和心肌梗塞模型

复制心肌梗塞模型所选用的动物,大多用哺乳动物,其中最常用的是犬。其他还有兔、小牛、猪、豚鼠、大鼠等。

国内有关心肌缺血和心肌梗塞模型的复制方法:1.电刺激法;2.药物法;3.冠脉阻断法。

(四)心律失常模型

根据不同的实验目的,既可在整体动物身上复制心律失常,也可用离体心脏或心脏某部分组织块体外灌流复制心律失常。常用的复制方法,有下列几种:

1.心房扑动和颤动性心律失常选用狗、猫等动物;

2.心室心动过速和心室颤动性心律失常多选用狗、猫或兔、大鼠等;

3.房室传导阻滞和房室交接区传导常性心律失常 多选用狗、猫;

4.窦房结心律失常用雄性家兔。

  

四、呼吸系统疾病动物模型

(一)慢性支气管肺炎模型

常选用大鼠、豚鼠或猴吸入刺激性气体(如二氧化硫、氯、氨水、烟雾等)复制人类慢性气管炎。

(二)肺气肿模型

给兔等动物气管内或静脉内注射一定量木瓜蛋白酶、菠罗蛋白酶(Bromelin)、败血酶(Alcalas)、胰蛋白酶(Trypsin)、致热溶解酶(Thermolysin),以及由脓性痰和白细胞分离出来的蛋白溶解酶等,可复制成实验性肺气肿。

(三)肺水模肿型

用氧化氮吸入可造成大鼠和小鼠中毒性肺水肿,或用气管内注入50%葡萄糖液(家兔及狗分别为1及10ml)引起渗透性肺气肿。


(四)支气管痉挛、哮喘模型

常选用豚鼠复制急性过敏性支气管痉挛。

(五)实验性矽肺模型

常选用大鼠、家兔或狗、猴来复制模型。

五、消化系统疾病动物模型

(一)病毒性肝炎模型

常用方法是注射乙型肝炎病人血清复制乙型肝炎模型。

(二)免疫性肝炎模型

慢性或迁延性肝炎患者体内存在着抗肝细胞成分抗体。

(三)胃、肠道溃疡模型

在动物身上复制胃、肠道溃疡的方法较多,但所用的方法不同,引起的溃疡病变也各有特点。

常用的方法有:

1.应激法以各种强烈的伤害性刺激(如强迫制动、饥饿、寒冷等),引起动物发生应激性溃疡。

2.药物法。

3.烧灼法。

4.结乳幽门法选用大鼠、小鼠或豚鼠。

(四)胰腺炎模型

复制胰腺炎模型可采用使胰液外分泌发生潴留;使各种胰酶在胰管系统内活化;感染或某些微生物毒素的作用,影响胰腺的营养、代谢等。实验动物选用狗、兔和大鼠。

(五)糖尿病模型

糖尿病模型的复制方法采用注射致高血糖因子;手术切除胰腺的全部或大部;用四氧嘧啶(Alloxan)破坏胰岛β细胞,造成胰性糖尿病;注射根皮苷使肾小管对糖的再吸收发生障碍并破坏酯酶致使葡萄糖磷酸化过程和脱磷酸过程障碍,引起根皮苷糖皮。


六、神经系统疾病模型
(一)脑瘤模型

可用甲基胆蒽等化学致癌埋于皮层,或用肿瘤移植的方法复制脑肿瘤。

(二)脑卒中模型

常用显微手术结扎大鼠、猫、狗的大脑中动脉和将自凝血块注入颈内动脉,引起梗塞。

(三)癫痫模型

家兔肌肉注射马桑内酯或噪音刺激大鼠等方法常用作复制癫痫模型。

(四)脑水肿模型

于颈内动脉内注入伤寒内毒素制作急性模型或外力作用引起外伤性脑水肿。

七、寄生虫病动物模型

(一)疟疾模型

用伯氏疟原及约氏疟原虫血传配子体接种入小鼠腹腔,或用诺氏疟原虫感染恒河猴,这类模型常用于抗疟药物筛选。

(二)日本血吸虫病模型

多种哺乳类动物可作为终期宿主,先用娩出法取得尾蚴,再经皮肤接种于大鼠、豚鼠或家兔、猫、狗等。

(三)丝虫病模型

我国目前已复制成功三种动物模型:长爪沙鼠周期型马来丝虫、仓鼠、家猫、猴等间期型斑氏丝虫,利用螨在正常鼠群中传播棉鼠丝虫。

八、中医“证”的动物模型

中医“证”的模型是在动物身上复制临床不同的症候,以不同的证型表现出来。

(一)阳虚模型

肌注醋酸氢化考的松,口服地巴唑,羟基脲或手术切除双侧肾上腺。

(二)阴虚模型

喂饲甲状腺片、皮下注射L-甲状腺素钠盐,人工高位小肠侧瘘手术。

(三)脾虚模型

喂饲含大黄、玄明粉、番泻叶的低蛋白饮食,或皮下注射利血平。

(四)寒证模型

三联疫苗腹腔注射,口服寒凉泻。

(五)热证模型

口服或注射温热药。

(六)里实证模型

强毒细菌注入狗阑尾肌层。

(七)血瘀模型

皮下注射10%高分子右旋糖酐,家兔剂量1.5g/kg;家兔静脉注射10%葡聚糖生理盐水,5ml/kg体重;大鼠皮下注射0.1肾上腺素0.2ml/次,日2次,加水刺激5分钟处置1~2日。

(八)血虚模型

于实验第1、4、7天皮下注射2%乙酰基苯肼生理盐水溶液,每100g体重第1次注1ml,第2、3次注0.5ml。小鼠隔日1次放血,共7次,放血量每次量为总血量的20%,以后各次均为0.5ml,限食。

(九)肝郁模型

选用大鼠,以艾叶注射液2ml (含生药2.0g),腹腔注射,每日1次,半月后改为隔日1次。小鼠注射艾叶注射液0.6ml(含生药0.3g)腹腔内注入,每日1次。均约注后40天左右形成模型。


文章引用:河南大学药理教研室.第九章,生物医学研究中的动物模型http://yaoli.henu.edu.cn/info/1158/1512.htm

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